脾脏不缩了？
芦可替尼无效了？
心情焦虑了……
不知道怎么办了……
别着急，最新研究显示，BET抑制剂（Pelabresib）与JAK抑制剂（芦可替尼）联合治疗骨髓纤维化反应良好！下面来一起认识一下这一新药吧～
图源：摄图网
溴结构域和末端外结构域（BET）蛋白家族包括四种蛋白(BRD2,BRD3,BRD4和BRDT)，它们具有表观遗传修饰因子的功能，能够调控一系列异常致癌信号的基因表达途径。Pelabresib是一种BET抑制剂，它可以选择性地与BET蛋白结合，降低癌症中异常表达基因的表达，从而抑制肿瘤的发生发展。目前BET抑制剂已被证明可以靶向多种MF驱动机制，与JAKi联合治疗具有协同作用[1]。
临床研究
MANIFEST-2研究是一项全球性、随机、双盲、对照的Ⅲ期临床试验，在430例JAK抑制剂初治MF患者中比较了pelabresib联合芦可替尼与安慰剂加芦可替尼[2]。pelabresib（125-175mg）或安慰剂每天一次，连续14天，然后停药7天，共计21天为一个治疗周期。芦可替尼（5-25mg）根据21天的血小板计数和脾脏反应每天给药两次。该试验的主要终点是在第24周时达到至少35%的脾脏体积减少（SVR35）。
研究结果
相比于芦可替尼单药组，pelabresib联合芦可替尼达到SVR35的患者比例更高（66% vs 35%）。
此外，第24周时，pelabresib组患者的总症状评分（TSS）降低值更大（-15.99 vs -14.05分），达到TSS降低50%以上（TSS50）的患者比例也更高（52% vs 46%），但无统计学意义。与芦可替尼单药组相比，pelabresib组达到血红蛋白水平相比基线至少升高1.5g/dL的患者比例更高。
安全性
研究显示大多数患者的TEAE（81.4%）为低级别（1级或2级）且可逆。最常报道的不良事件（TEAE）是造血细胞减少症，特别是贫血和血小板减少症，以及胃肠道毒性。值得一提的是，与安慰剂和芦可替尼相比，Pelabresib和芦可替尼的贫血不良事件报告较少。
- 血小板减少症是剂量依赖性的、非累积性的、无症状的，通常在停药一周后恢复，有时需要两周才能恢复血小板计数。
- 贫血、中性粒细胞减少症和淋巴细胞减少症也经常被报道，并且没有明显的剂量依赖性。没有观察到机会性感染发生率的明显增加。
- 最常见的胃肠道反应为低度反应包括恶心、腹泻、呕吐、便秘和腹痛。
图源：摄图网
Pelabresib是由MorphoSys AG公司研制的新型药物，将基于MANIFEST-2研究的积极数据在2024年年中向FDA和EMA提交pelabresib联合芦可替尼治疗骨髓纤维化的上市申请。而2月5日，诺华宣布将收购MorphoSys AG，收购完成后，诺华将拥有pelabresib这款BET抑制剂。
总而言之，Pelabresib是继JAK抑制剂之后首个被证实可以一线治疗MF的新机制药物[3]。无论是作为单一治疗还是与JAK抑制剂联合治疗，均为骨髓纤维化患者提供了一个创新性的治疗方法，期待该药物早日上市！
参考文献
[1] Ferreira Gomes, G., Harrison, C. Pelabresib (CPI-0610): An Exciting Novel Drug for the Treatment of Myelofibrosis. Curr Hematol Malig Rep 18, 113–120 (2023). https://doi.org/10.1007/s11899-023-00696-6
[2] MorphoSys’ Phase 3 Study of Pelabresib in Myelofibrosis Demonstrates Statistically Significant Improvement in Spleen Volume Reduction and Strong Positive Trend in Symptom Reduction，Retrieved November 22，2023, from https://www.morphosys.com/en/news/morphosys-phase-3-study-pelabresib-myelofibrosis-demonstrates-statistically-significant
[3] 陈春燕.细胞减少性骨髓纤维化的治疗[J].中国实用内科杂志,2023,43(07):540-543+555.DOI:10.19538/j.nk2023070103.
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