药物介绍｜莫莫替尼是”何方大神”？

骨髓纤维化新药来了？是的，“靶向治疗”家族迎来新成员

本期就为大家介绍一下MF新型靶向治疗药：莫莫替尼。

图源：百度

众多研究显示，造血干细胞移植仍是目前唯一可能治愈MF的治疗方法，但其局限性大且成功率低。因此近年来新的疗法“靶向治疗”逐渐崛起，大大延长了难治性肿瘤患者的生存期和生活质量。简单来说靶向治疗就是只瞄准病变细胞进行精确打击，因此不伤及其他无辜而得名。

今天的主角——莫莫替尼

莫莫替尼（momelotinib）是生物制药公司Sierra Oncology研发的一种治疗骨髓纤维化的新药物，是一种JAK1、JAK2与ALK2/ACVR1的抑制剂。Sierra Oncology于2022年6月17日向FDA递交新药申请，9月15日已被FDA批准上市，用于治疗中度或高风险骨髓纤维化，包括原发性骨髓纤维化或继发性骨髓纤维化成人患者。

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莫莫替尼是如何产生治疗效果的呢？

骨髓纤维化（MF）是指骨髓中增生的纤维组织取代了正常的造血组织，从而引起骨髓的造血功能出现异常，JAK2基因通路的突变是导致骨髓纤维化的原因。JAK激酶是连接细胞内外的重要蛋白，JAK-STAT通路涉及的细胞因子种类颇多，因而JAK1和JAK2激酶由于结合的细胞因子不同，导致JAK1主要与炎症反应激活有关，JAK2则与骨髓、红细胞和血小板的生成相关。

莫莫替尼作为JAK1和JAK2激酶的ATP竞争性抑制剂，不仅可以通过抑制JAK2激酶治疗MF，还可通过抑制JAK1激酶改善相关炎症反应。另外MF患者中有很大一部分会发生贫血，但贫血的致病机制复杂，因人而异，其中一部分患者是由于无效的铁利用和慢性炎症导致。阻断肝细胞中铁调素的产生，从而升高血红蛋白水平，达到治疗贫血的效果^[1]。

莫莫替尼临床药效如何？

一项多中心、随机、双盲的Ⅲ期临床试验，评估了莫莫替尼与芦可替尼治疗MF的疗效。受试者包含432例MF的患者，被随机平均分成两组：215例患者参与莫莫替尼组，另217例患者参与芦可替尼组，接受为期24周的治疗。截止24周，与芦可替尼组（49.3%，P<0.01）相比，莫莫替尼组（66.5%，P=0.001）未进行输血的患者更多。同时，莫莫替尼组患者（30.2%）比芦可替尼组患者（40.1%）的输血依赖更少。并且在24周内，莫莫替尼组患者的红细胞输注率为0单位/月，而芦可替尼组为0.4单位/月（P<0.01）。莫莫替尼组（10.2%）达到治疗终点的患者比例也更于高芦可替尼组（7.8%）。

该试验结果表明，莫莫替尼对骨髓纤维化患者产生明显的治疗作用，并具有良好的效果^[2]。

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莫莫替尼安全性如何？

在一项Ⅲ期临床试验中，骨髓纤维化患者接受莫莫替尼治疗后，最常见的不良反应有血小板减少、腹泻、头痛、头晕、恶心、疲乏、贫血和腹痛，但是通过治疗后症状均有减轻。另外一项Ⅱ/Ⅲ期临床试验结果均可表明莫莫替尼治疗骨髓纤维化具有良好的安全性及有效性，但需注意中、重度肝功能不全患者降低服用剂量^[3]。

莫莫替尼如何服用及注意事项？

由于莫莫替尼刚刚上市，目前在我国尚无法购买。莫莫替尼有口服胶囊和口服片剂2种类型。在片剂用药中，肝肾功能正常患者每日1次，每次200mg，随餐服用；肾损伤或轻、中度肝损伤患者与肝肾功能正常患者服用剂量及服用方式一致；而严重肝损伤患者只需调整服用剂量，将用量减至每日1次，每次150mg。

骨髓纤维化的发生包括多种基因突变，单药可能不足以完全治愈MF，或许药物联用可逆转MF的发展，从而恢复骨髓的造血功能，而莫莫替尼的上市不仅为MF患者提供了新的药物选择，同时也为药物联用创造了新的可能。

参考文献：

[1] Chifotides HT, Bose P, Verstovsek S. Momelotinib: an emerging treatment for myelofibrosis patients with anemia. J Hematol Oncol. 2022;15(1):7. Published 2022 Jan 19. doi:10.1186/s13045-021-01157-4

[2] Harrison CN， Vannucchi AM， Platzbecker U， et al. Momelotinib versus best available therapy in patients with myelofibrosis previously treated with ruxolitinib （SIMPLIFY 2）：a randomised， open-label， phase 3 trial［J］. Lancet Haematol，2018，5（2）：73-81

[3] Mesa RA, Kiladjian JJ, Catalano JV, et al. SIMPLIFY-1: A Phase III Randomized Trial of Momelotinib Versus Ruxolitinib in Janus Kinase Inhibitor-Naïve Patients With Myelofibrosis. J Clin Oncol. 2017;35(34):3844-3850. doi:10.1200/JCO.2017.73.4418