自从美国食品药品监督管理局(FDA)分别在2011年批准JAK1/2抑制剂芦可替尼和2019年批准JAK2抑制剂Fedratinib用于治疗骨髓纤维化(MF;最具侵袭性的一种骨髓增殖性肿瘤[MPN])，MPN治疗领域进入了一个全新的时代。已批准的JAK抑制剂广泛应用改善了MF患者的生活质量，对MF新型治疗策略的探索也仍一直在进行。探索研究集中于开发全新的单药治疗和与芦可替尼联用能表现出互补作用或协同作用的联合治疗。新型治疗方式旨在解决未满足的医疗需求，例如贫血和血小板减少、MF进展为急性髓性白血病(AML)、芦可替尼治疗反应不佳或耐药以及与以上情况相关而表现出总生存期(OS)较短的问题。新型探索方向可能靶向JAK/STAT以外的生物通路靶点和/或增强芦可替尼的疗效。本文总结了目前在MF领域进行III期临床试验的有前景的药物。
伴血细胞减少MF患者的治疗
近一半的MF患者在诊断一年内有贫血表现，且需要输注红细胞(RBC)，血小板减少(血小板计数<50000/mL)是MF患者的“骨髓耗竭”的主要特征，可导致极差的预后。临床实践表明，贫血是MF的极大挑战和不良预后因素之一，是阻碍芦可替尼继续治疗的主要因素。
1MomelotinibMomelotinib是一种JAK1/2抑制剂，具有独特的抑制激活素受体1(ACVR1;可介导肝脏铁调素的生成)的能力，这是其改善MF患者贫血的基础，继而维持RBC输血独立性。在两项III期试验(SIMPLIFY-1和SIMPLIFY-2)中观察到Momelotinib可使MF患者在改善贫血、脾大和全身症状方面获益，关键III期试验(MOMENTUM)也将进一步评估Momelotinib治疗既往接受过JAK抑制剂且伴贫血患者的疗效。
2PacritinibPacritinib是一种JAK2/FLT3抑制剂，在MF患者中已开展过两项III期临床试验(PERSIST-1和PERSIST-2)对Pacritinib的疗效进行了评价。值得注意的是，在最近的剂量探索PAC203试验中，17%的重度血小板减少MF患者接受每日两次200mg Pacritinib治疗，在24周时脾脏体积缩小了≥35%(SVR35)。目前，另一项III期临床试验(PACIFICA)评估Pacritinib和“医生选择的治疗“(低剂量芦可替尼、羟基脲、达那唑或类固醇)相比在晚期MF患者和重度血小板减少症患者中的疗效。目前市场上缺乏此类已获批的药物，因为JAK抑制剂的使用可能加速血细胞的减少。
3Luspatercept在一项II期临床试验中，一组RBC输血依赖、经芦可替尼治疗的MF患者队列接受Luspatercept(可促进晚期红细胞生成)联合芦可替尼治疗，在12周时有46%的患者实现了RBC输血负担减少≥50%，并且约30%的患者实现了持续12周的RBC输血独立性。最近启动了一项关键III期试验(INDEPENDENCE)，旨在MPN相关性贫血的MF患者(同时接受芦可替尼治疗且具有RBC输注依赖性)中进一步评估Luspatercept的疗效。
含芦可替尼的联合用药
1靶向BET蛋白和JAK2针对JAK2突变MPN小鼠的临床前研究表明，BET抑制剂单药使用可减少炎性细胞因子的生成，与芦可替尼联合用药可协同抑制炎性细胞因子生成和巨核细胞浸润，并消除纤维化。与临床前研究结果一致，全球II期MANIFEST研究结果显示，选择性BET抑制剂CPI-0610(pelabresib)联合芦可替尼治疗既往未经芦可替尼治疗过的患者和经芦可替尼治疗但疗效不佳的MF患者表现出可喜的疗效，CPI-0610联合芦可替尼治疗既往未接受过JAK抑制剂治疗患者的SVR35为63%，其中59%的患者在第24周时症状评分(TSS)改善>50%，优于在关键III期试验中观察到的经芦可替尼治疗患者的数据。CPI-0610联合芦可替尼的潜在协同作用促使其在未接受过JAK抑制剂的MF患者中的全球III期MANIFEST-2试验的开展。
2靶向抗凋亡蛋白(BCLl-2/BCL-XL)和JAK2Navitoclax是一种新的口服的抗凋亡蛋白BCL-XL和BCL-2抑制剂。临床前研究显示，ABT-737(Navitoclax的非临床类似物)与芦可替尼存在协同作用。一项II期临床试验评估了Navitoclax联合芦可替尼治疗经芦可替尼治疗的MF患者(血小板计数≥100×109/L)的疗效，结果显示临床疗效显著，27%的患者表现出SUR35，30%的患者获得TSS改善>50%，骨髓纤维化减轻。目前正在进行两项随机III期研究评估Navitoclax联合芦可替尼用于MF患者的一线治疗(TRANSFORM-1)和二线治疗(TRANSFORM-2)的疗效。
3靶向磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)和JAK2Parsaclisib是一种强效、高选择性PI3Kδ抑制剂，在经芦可替尼治疗(稳定剂量)反应欠佳的MF患者中，研究者评估了Parsaclisib(每日/每周或每日，两种给药剂量)联合芦可替尼治疗方案的疗效，发现Parsaclisib每日给药在缩小脾脏体积和改善TSS方面疗效更佳。将有两项III期试验分别在未经JAK-/PI3K抑制剂治疗(LIMBER-313)或经芦可替尼治疗疗效欠佳(LIMBER-304)的MF患者中进一步评估Parsaclisib与芦可替尼联合用药的疗效。
靶向p53-HDM2通路
KRT-232是首个HDM2(p53的关键负调控因子)抑制剂，在II期研究(KRT-232-101)中，KRT-232在TP53野生型经芦可替尼治疗失败的MF患者中显示出良好的临床疗效和耐受性。一项比较KRT-232(240mg，第1-7天/28天周期)与最佳可及治疗(BAT)在JAK抑制剂难治/耐药的MF患者中的随机III期试验已被批准开展。
端粒酶抑制剂：Imetelstat
Imetelstat是首个强效的端粒酶抑制剂，在II期研究IMbark中，JAK抑制剂难治/复发的中危-2或高危的MF患者经较高剂量的Imetelstat(9.4mg/kg)治疗后，中位总生存期为29.9个月。鉴于此结果，一项关键国际III期试验(IMpactMF)启动，评估Imetelstat对JAK抑制剂难治的MF患者可能的生存优势。
小结
JAK1/2抑制剂单药在MF患者的应用为一系列有前景的各种新型药物(例如BET抑制剂、HDM2抑制剂、BCL-2/BCL-XL抑制剂和端粒酶抑制剂等)的临床开发开创了道路。目前在MF的一线和二线治疗中开展了几种极具前景的候选药物的III期临床试验，这些研究可能加快新型药物的批准，有望改变当前MF的治疗格局。
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