我们常说：诊断是“希望”， 治疗是“曙光”希望与曙光，相结合才能更好的回归正常生活。
上期，常春康教授有关PV规范化诊断的讲解让我们看到“希望”。本期，MPN家园(志愿者电话：13901055049，同微信号)则要与您共同迎接“曙光”分享重中之重的PV治疗。
治疗前评估
治疗前评估是制定治疗方案的基础。NCCN指南中Ⅰ级专家推荐，治疗之前需要收集患者完整病史，进行MPN10评分，完善血常规、血涂片、肝肾功能、脾脏评估、骨髓穿刺、活检JAK2 V617F、JAK2外显子12突变，BCR-ABL融合基因等检查。
随着大量临床试验数据的统计分析，可以看到NCCN指南近几年在重点关注有高危因素、预后较差的患者。预计相关的疾病之后会进行分子生物学的预后突变因素分析。
MPN10
分子生物学特征方面，除比较熟悉的JAK2 V617F,MPL, CALR和CALR type 1外，还包括有预后因素的ASXL1 EZH2,RAS,TP53等基因突变,在MF患者中中缺乏单个基因的可重现性，在MF病情进展中有说服力的疾病特征并不多，但这些基因疾病十分重要，有近20%的PV患者最终会转化为MF，部分病人可转化为急性白血病。相信这些基因突变未来可能会改变指南。随着异基因造血干细胞移植的安全性提高和费用的降低，且国内在半相合研究方面已取得长久进步，对供者的要求相对降低，可移植性越来越大。部分年轻、身体状况较好的患者，一旦发现问题即刻进行异基因造血干细胞移植彻底解决问题，这可能会成为将来的指向。
要注意的是，这些基因突变不是MF或Post-PV-MF所特有的，骨髓异常增生综合征(MDS)和其他血液肿瘤疾病也比较常见。
危险分层
PV的危险分层包括ELN推荐血栓评分和IPSS(生存预测)，两者的危险因素中均有年龄和血栓史，此外IPSS的危险因素还包括白细胞计数。要特别注意年龄这一危险因素，NCCN指南中也将Post-PV-MF年龄*0.15作为重要积分。此积分系统可评估患者危险程度，年纪患者若出现高危因素，异基因造血干细胞移植就非常有价值，从MF中可以看到染色体核型和基因突变非常关键。
要点总结： 2018ELN治疗推荐、治疗、羟基脲耐药或者不耐受的定义、疗效标准及芦可替尼治疗PV的临床研究及结论等
2018ELN治疗推荐
针对PV患者国外进行静脉放血疗法较多，国内多数采用细胞减数治疗，包括干扰素和羟基脲等，放血疗法实际上在国内应用并不多。
▲ 2018 ELN 治疗推荐
Post-PV-MF的预后变量包括0.15*年龄，以及不同的积分项和数值，对于较年轻的PV患者来说，总体积分较低，很难达到高风险等级的数值，只CALR Type1突变组，其他基因突变在PV中没有太多出现，这是否是真实情况，还有待于观察，随着分子生物学检测越来越普及，后续会有很多新的认识。
治疗
PV的治疗主要推荐小剂量的阿司匹林或氯吡格雷，对于高危、低危PV以及MF的治疗，要注意以下几点：
低危患者,在降细胞治疗中，NCCN指南并没有写出相关数据，其中静脉放血疗法或阿司匹林，对于低危病人出现意外很重要的是心脑血管的并发症。
高危患者，需要关注长效干扰素alfa-2a，羟基脲，芦可替尼及MF的监测在高危组里的推荐。对于预防疾病进展主要是Post-PV-MF以及白血病转化的这两点。
如果能在早期得到分子生物学结果，那么白血病转化做移植是首选。MF患者做移植并不简单，因为牵涉到的移植并发症及困难可能比其他血液病移植要多，目前国内实际临床中将移植作为主攻MF方向的医生并不多，这当中牵涉到并发症和预后期望仍存在一定差距。
对于非移植治疗方面，目前主要有去甲基化、JAK2的抑制剂、低强度化疗，以及靶向药物等，这些非移植治疗，在延长病人的生存期方面仍有很多值得探究的问题。
羟基脲耐药或者不耐受的定义
在干扰素普及之前，很多患者仅用羟基脲治疗随访，使用羟基脲出现耐药或不耐受的反应，对于后续两者的选择非常关键。
▲ 羟基脲耐药或者不耐受的定义
疗效标准
对于疗效标准来说，CR、PR主要区别是骨髓恢复的情况。有些患者血象恢复后，但骨髓中还有很高的增生，所以临床中定期完善骨髓检查对于病人长期的随访十分关键，对于有高危因素的患者在随访过程更加密切完善骨髓检查可能会更好管理。
▲ 疗效标准及定义
芦可替尼治疗PV的临床研究
从芦可替尼在PV中的临床试验看，RESPONSE和RESPOSE 2这两者之间都是对羟基脲耐药或不耐受患者做ELN的数据，一组是脾脏肿大的患者数据，一组是脾脏触诊三阴的患者数据，实际对于PV来说，芦可替尼的使用也非常关键，这两个临床试验的结局都说明用芦可替尼是比较好的。
▲ 芦可替尼治疗PV的临床研究
RESPONSE研究设计
在HU耐药/不耐受的脾大PV患者中开展的一项比较JAK抑制剂芦可替尼和BAT(标准治疗)的疗效和安全性的前瞻性、随机化、3期临床试验;32周评估主要终点，在所有患者完成80周治疗后进行最终的分析;接受芦可替尼在第80周获益的受试者有资格在单独的开放扩展研究中继续接受治疗。
患者基线特征
统计显示两组患者基线特征无显著差异。标准治疗组治疗包括羟基脲 (59%), 干扰素(12%), 阿那格雷 (7%), 溴丙哌嗪 (2%), 免疫调节剂 (5%), 和观察 (15%)。
▲ 患者基线特征
第32周时主要终点
芦可替尼组达到主要终点的患者比例显著高于标准治疗组，分别达到脾脏体积缩小≥35%和HCT控制的患者比例同样是芦可替尼组更高，满足两者至少一条的芦可替尼组患者为77%。第8周至第32周标准治疗组的放血次数是芦可替尼组3倍以上。在此期间，芦可替尼组只有2.8%患者需要3次或更多次放血治疗，而标准治疗组则为20.2%。
对于芦可替尼和标准治疗BAT对PV两者之间治疗对比，既往血栓病史、年龄、总体的危险程度是可控的，标准治疗Best available trail (BAT)有干扰素，阿那格雷，羟基脲等，主要终点差别较大，芦可替尼的缩脾疗效还是重要的。
对比可以看到，芦可替尼组实现CHR的患者比例显著高于标准治疗组，芦可替尼组疾病症状改善明显优于标准治疗组。
注：CHR,全称Corticotropin Releasing Hormone，促肾上腺皮质激素释放激素，应用最多为泼尼松。
32周血液学不良反应
▲ 32周血液学不良反应
第32周时血栓栓塞事件
据研究统计，基线时芦可替尼组中存在血栓栓塞事件既往史的患者所占比例高于标准治疗组 (35.5% vs 29.5%)，第32周，芦可替尼组各级别血栓栓塞事件明显低于标准治疗组。
▲ 第32周时血栓栓塞事件(所有级别)
在血液学不良反应中，使用芦可替尼发生贫血和血小板减少的比例较高，芦可替尼的剂量可能会出现贫血。对于血栓事件，芦可替尼组与标准组对比，血栓事件较少，尤其是对心肌梗塞这种比较言严重的血栓事件比例是比较少的。对于病情较重的病人，在使用芦可替尼缩脾之后，对病人MPN-10的改善是非常明显的。
RESPONSE -2 ：芦可替尼对羟基脲耐药或不耐受的不伴有脾脏肿大PV的疗效和安全性
分别根据治疗的有效性和安全性对芦可替尼随机治疗组患者进行个体剂量滴定(最大剂量为25mg bid);研究者选择的BAT(best available therapy)单一疗法包括：HU(当患者有可能获得治疗益处时，选择耐受剂量)、干扰素(IFN)/peg-IFN、阿那格雷、哌泊溴铵、免疫调节药物或者不服用药物;除非存在用药禁忌，所有患者均需服用低剂量的阿司匹林。
基线特征
患者的主要反应：在第28周时的Hct控制
芦可替尼随机治疗组中无需放血达到Hct 控制(主要终点)患者比例显著高于BAT治疗组。在芦可替尼治疗组中，80%以上患者未进行静脉放血，而BAT治疗组未进行静脉放血的患者比例仅为40%。BAT治疗组进行静脉放血术的总次数显著多于芦可替尼治疗组(分别为98次和19次)。
28周时的血液学完全缓解
芦可替尼治疗组达到CHR的患者比例显著高于BAT治疗组。第28周时，芦可替尼治疗组患者中MPN-SAF TSS 降低≥50%的患者比例高于BAT治疗组(45.3%vs22.7%)。
28周时的瘙痒症状影响量表(PSIS)
28周时，PSIS结果显示，芦可替尼治疗组有68.3%患者(28/41例)的瘙痒症状评定为得到较大或极大改善。
安全性
安全性上来说，所有的AE数据来看还可以，主要贫血较多，其他并没有很明显的差异。
总结
在对HU 耐药/不耐受、不伴有脾脏肿大PV患者中，芦可替尼对无需静脉放血的Hct 控制作用、CHR达标和PV相关症状的改善作用均优于BAT,且耐受性良好。
结果与III期临床研究RESPONSE ，即伴有脾脏肿大患者的结果一致。
RESPONSE-2研究中，与BAT组相比，芦可替尼治疗组发生血栓事件的患者较少，与RESPONSE结果一致。
总之，RESPONSE 和 RESONSE-2 研究结果表明，芦可替尼治疗有效，安全性可耐受，可作为HU 耐药/不耐受PV患者的二线治疗选择。
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