1 典型病例
患者，女，27岁时无明显诱因出现头晕、头疼伴四肢麻木，查血常规示血小板1375×10°/L，血红蛋白122g/L，白细胞10.1×10°/L，体检未发现异常，随行骨髓检查，骨髓涂片：粒、红、巨三系增生，血小板成小堆分布;骨髓病理：增生较活跃(70%)，成熟的巨核细胞增多，网状纤维染色0级;骨髓细胞染色体核型正常;JAK2/V617F基因阳性，突变频率29%;CALR基因阴性;MPL基因阴性;BCR/ABLP210、P190阴性。
确诊为原发性血小板增多症(essential thrombocythemia，ET)，
诊断依据：
①血小板计数>450×10°;
②骨髓主要是成熟的巨核细胞增多;
③排除慢性粒细胞白血病，真性红细胞增多症，原发性骨髓纤维化，骨髓增生异常综合征以及符合WHO标准的其他髓系肿瘤;
④存在JAK2基因突变。
随后给予患者干扰素alb(300万单位，隔日1次，皮下注射)治疗，血小板逐渐降为475×10°/L，并给与拜阿司匹林(100mg每日1次)抗血小板治疗，患者头晕、头疼及四肢麻木症状减轻，半年后查JAK2/V617F基因仍为阳性，突变频率10%，随后持续治疗并怀孕生育一子。
37岁时发现脾重度肿大，肋下20cm，血常规示血小板550×10°/L，血红蛋白90g/L，白细胞20.1×10°/L，查骨髓活检网状纤维染色2级，JAK2/V617F基因为阳性，突变频率40%，
诊断为ET 后骨髓纤维化，
诊断依据为：
①此前按WHO诊断标准确诊为ET;
②骨髓活检示纤维组织分级为2级。
随给予芦可替尼(20mg每日2次)治疗，脾脏逐渐缩小，患者持续治疗中。
2 如何诊断ET
ET是最常见的骨髓增殖性肿瘤(MPN)之一，其特征为骨髓巨核细胞过度增殖，外周血血小板持续明显增多。本病发病高峰年龄在50~70岁，偶发于儿童，无性别差异。主要临床症状是血管运动性症状(包括头痛，头晕，昏厥，不典型的胸痛，肢体末梢的感觉异常，视觉异常，红斑性肢痛病等)，血栓栓塞及出血等症状。
根据2016年WHO诊断标准，ET满足以下4个主要诊断指标或者前3个主要指标和1个次要诊断指标：
主要诊断指标：
①血小板计数>450×10°/L;
②骨髓主要是成熟及巨大的巨核细胞增多，不伴显著的粒细胞左移或增加，以及红系增殖，轻度纤维化1级;
③排除慢性粒细胞白血病，真性红细胞增多症，原发性骨髓纤维化，骨髓增 生 异 常 综合征以及符合 WHO 标准的其他髓系肿瘤;
④存在JAK2，CALR 或 MPL 基 因 突 变;
次 要 诊 断 指 标：存在其他克隆证据或者排除反应性血小板增多。
ET 后骨髓纤维化诊断标准：采用骨髓纤维化研究和治疗国际工作组(IWG-MRT)标准：
主要标准(2条均需符合)：
①此前按 WHO 诊断标准确诊为 ET;
②骨 髓 活 检 示 纤 维 组 织 分 级 为 2/3级(按0～3级标准)或3/4级(按0～4级标准)。
次要标准(至少需符合2条)：
①贫血或血红蛋白含量较基线水平下降20g/L;
②外周血出现幼粒幼红细胞;
③进行性脾脏肿大(超过左肋缘下5cm 或新出现可触及的脾脏肿大);
④以下3项体质性症状中至少出现1项：过去6个月内体重下降>10%，盗汗，不能解释的发热(>37.5℃)。
3 如何鉴别诊断 ET
3.1 反应性血小板增多症
常见的原因是缺铁 性 贫 血，脾 功 能 减 低，炎 症以及某些恶性肿瘤等疾病。血清铁蛋白 正 常 可 以排除缺铁性贫血，但是血清铁蛋白降低并不能排除ET。而且值得注意的是在 ET 患者骨髓的铁染色也可出现阴性，这增加了两者的鉴别难度。此时试验性铁剂治疗可作为鉴别两者的一种手段。先 天性脾缺如，脾切除术后或其他疾病所致脾功能低下可以通过询问病史，腹部超声及相应疾病检查来鉴别。炎症或恶性肿瘤所致的反应性血小 板 增 多 其血浆中的IL-6，C反应蛋白或其他急性期反应物可明显升高，而 ET 则不会出现类似情况。对于血小板增多的患者，若伴有缺铁性贫血或者缺铁指标的改变，可以先给予补铁治 疗，若 血 小板恢复正常水平可以考虑缺铁导致的反应性血 小板增 多，该类患者常见于发育期儿童和育龄期 女性;若补铁治疗后血红蛋白水平或者红细胞比容超过正常，可以疑诊真性红细胞增多症。
3.2 其他血液系统疾病所致的血小板增多
真性红细胞增多症、原 发 性 骨 髓 纤 维 化、慢 性粒细胞白血病、骨髓增生异常综合征中的5q-综合征、骨髓增生异常综合征/骨髓增 殖 性 肿 瘤 伴 环 状铁粒 幼 红 细 胞 和 血 小 板 增 多 (MDS/MPN-RS-T)等血液系统疾病均可出现血小板增多，ET 应与这些疾病进行鉴别诊断。一般来讲红细胞 比 容 常 作为鉴别 ET 与真性红细胞增多症的重要指标。
4 如何判断 ET血栓危险程度
血栓形成是 ET 患者最重要的并发症之一，其形成最 重 要 的 独 立 危 险 因 素 就 是 高 龄 (年 龄 >60岁)和 既 往 血 栓 病 史。近 期 研 究 表 明，JAK2/V617F、MPL、CALR等基因突变、心血管疾病危险因素、白细胞增多也是影响 MPN 患者血栓形成的危险因素。
根据危险因素，可以将 MPN 患者的血栓形成风险进行分层。根据不同的危险程度，针对性的进行 有 效 的 治 疗。ET 患 者 血 栓 形 成 的 危 险程度，需 要 按 照 ET 患 者 血 栓 形 成 国 际 预 后 评 分(IPSET-thrombosis)对 患 者 ET 血 栓 形 成 风 险 进行评估。
传统的血栓分层模型根据年龄和有无血栓史将 ET 分为低危(年龄≤60岁且无血栓史)或高危(年龄>60岁 或 有 血 栓 史)。
2012 年 Barbui等〔6〕提 出 的 国 际 血 栓 预 测 模 型 (IPSET)根 据 年 龄 >60岁(1 分 )、血 栓 史 (2 分 )、心 血 管 危 险 因 素(CVF)(1分)及JAK2/V617F 突 变 阳 性(2分)将ET 分 为 低 危 (0～1 分)、中 危 (2 分)或 高 危 (≥3分)组，此模型较传统模型可预测出更多的血栓患者。
近期 Barbui等及 Haider等对IPSET 进行优化，提出了修订版IPSET，将 ET 分为4组：
①极低危：无血栓史、年龄≤60岁且JAK2/V617F突变阴性;
② 低 危：无 血 栓 史、年 龄 ≤60 岁 且 JAK2/V617F突变阳性;
③中 危：无 血 栓 史、年 龄>60岁且JAK2/V617F突变阴性;
5 如何选择治疗 ET药物
ET的治疗目标是预防和治疗血栓合并症，治疗的选择主要是依据患者血栓风险分组来加以制定。血小板计数应控制在<600×109/L。
5.1 治疗前需评估血栓形成的风险
根据上述血栓形成风险评估方法，针对 ET 患者血栓形成的危险程度，采取不同的抗血栓治疗方法。治疗的目标是减少血栓形成风险，改善疾病相关症状，延缓疾病进展。预防血栓药物主要是阿司匹林、双嘧达莫以及氯吡格雷等抗血小板聚集药物。
值得 注 意 的 是 大量异常的血 小 板 可 以 吸 附 高 分 子 量 的 vWF，可 诱发获得性 vWD，因此在用阿司匹林治疗血小板大于1000×109/L的 ET 患者时，应注意排除获得性vWD，防止出血的发生〔10〕。低危 ET 患者无论有无血小板极端升高(血小板计数大于1000×109/L)，当 无JAK2突 变 和 心血管疾病危险因素时，均可暂时密切观察而不进行治疗，若存在JAK 突变和心血管疾病危险因素时，如果患者的 vWF：RCoA>30%，均可应用低剂量阿司匹林(75～100mg/d)治疗。高 危 的 ET 患 者推荐应用低剂量阿司匹林联合羟基 脲 治 疗。复 发难治 的 ET 患 者 和 对 于 羟 基 脲 无 法 耐 受 的 患 者，65岁以下患者推荐应用低剂量阿司匹林联合α-干扰素治疗，65岁以上患者则用低剂量阿司匹林联合白消安治疗。
5.2 降细胞治疗药物
降细胞治疗一线 药 物：羟基脲和干扰素;二线药物：阿那格雷及白消安等。
对于年龄<40岁的患者或者儿童患者一线降细胞治疗首选干扰素，在干扰素治疗效果不佳或者不能耐受的情况下可以考虑使用羟基脲或者二 线用药。服用羟基脲治疗的患者(无论男、女)在受孕前至少应有3个月的洗脱期。
女性患者 受 孕 前 应仔细评估是否有妊娠合并症高危因素。关 于 妊 娠女性 ET 患者血小板计数高于1500×109/L，可以使用干扰素治疗，无妊娠合并症高危因素的孕妇，给予阿司匹林;有妊娠合并症高危因素 的 孕 妇，给予阿司匹林每日1次(出血则停用)联合低分子肝素至产后6周。
羟基脲是有症状的脾脏肿大患者的首选药物，羟基脲缩脾的有效率约为40%。该药也用于控制有症状的血小板增多和(或)白细胞增多。目前 长期使用羟基 脲 是 否 增 加 真 性 红 细 胞 增 多 症 和 ET向白 血 病 转 化 风 险 仍 有 争 议。推荐用药剂量是500mg，每天2次，治疗目标是使血小板计数降至正常范围，并保证白细胞计数>2×109/L。羟基脲的起始剂量为500mg/d，逐渐增加剂量直到达到期望值。羟基脲在妊娠是禁忌的，因此女性患者应该被告知采取适当的避孕措施。干扰 素-α(interferonα，IFN-α)可 以 有 效 降 低真性红细胞增 多 症 和 ET 患 者 的 红 细 胞 和 血 小 板计数。
短效和聚乙二醇IFN-α在大多数患者 中 都可有效控制血细胞计数，并可能作为一 线 治 疗，特别是对于年轻的患者，推荐年龄小于60岁 的 患 者应用IFN-α治疗。推 荐 用 药 剂 量 是300wu，每 周3次。聚 乙 二 醇 干 扰 素 起 始 剂 量 在 每 周 45～90mg。剂量应根据个体的疗效和毒性而单独做出调整。
阿那格雷除了可降低血小板活性、降低血栓发生率且无白血病转化风险。但因其可增 加 患 者 动脉血栓发生风险、导致出血及促使疾病进展为骨髓纤维化等不良反应，目前仅作为二线药物用于难治性或不能耐受羟基脲患者的治疗。
白消安是一种烷化剂，白消安的不良反应包括色素沉着、持久的全血细胞减少，以及少 数 肺 间 质纤维化。起始 剂 量2～4 mg每日直到达到 目 标。白消安可能在某些情况下是合理的选择，比如老年人难治或不能耐受羟基脲时。
JAK1/2抑制剂芦可替尼(Ruxolitinib)目前为较好的治疗骨髓纤维化的靶向药物，对于 ET 后骨髓纤维化，该药可以缩脾和改善骨髓纤维化相关症状，显著延长患者的总体生存期。英国骨髓纤维化研究和诊治指南(2014)推荐骨髓纤维化患者在 以下情况 首 选 芦 可 替 尼 治 疗：
①症 状 性 脾 脏 肿 大;
②影响生活质量的骨髓纤维化相关症状;
③骨髓纤维化导致的肝脏肿大和门脉高压。
芦可 替 尼 最 常见的血液学不良反应为3/4级的贫血、血小板减少以及中性粒细胞减少，但极少导致治疗中断。治疗过程中出现贫血的患者可加用促红细胞生成素或达那唑。停药应在7～10d内逐渐减停，避免突然停药，推荐停 药 过 程 中 加 用 泼 尼 松20～30mg/d。
目前研究认为芦可替尼治疗 ET 效果不佳 。
6 如何判断治疗 ET疗效
采用欧洲白血病网和IWG-MRT2013年修订的 ET 疗效评价标准，
主要包括临床血液学及骨髓组织学评价两方面。
完全缓解：以下4条 必 须 全 部 符 合：
①包 括 可触及的肝脾肿大等疾病相关体征持续(≥12周)消失，症状显著改善(MPN-SAFTSS积分下 降≥10分);
②外周血 细 胞 计 数 持 续(≥12周)缓 解：血 小板≤400×109/L，白细胞<10×109/L，无幼粒幼红血象;
③无疾病进展，无任何出血和血栓事件;
④骨髓组织学缓解，巨 核 细 胞 高 度 增 生 消 失，无>1级的网状纤维(欧洲分级标准)。
部分缓解：以下4条必须全部符合：
①包括可触及的肝脾肿大等疾病相关体征持续(≥12周)消 失，症 状 显 著 改 善(MPN-SAFTSS积分下降≥10分);
②外周血细胞计数持续(≥12周)缓解：血小板≤400×109/L，白细胞<10×109/L，无幼粒幼红细胞;
③无 疾 病 进 展，无 任何出血或血栓事件;
④无骨髓组织学 缓 解，有 巨 核细胞高度 增 生。无 效：定义疗效没有达到部分缓解。疾病进展：演 进 为 ET 后 骨 髓 纤 维 化、骨 髓 增生异常综合征或急性白血病。分子生物学疗效对于评价完全缓解或部分缓解不是必需的。完全分子生物学缓解：原先存在的异常完全消失。部分分子生物学缓解：基线等位基因突变负荷 ≥20%的患者治疗后等位基因突变负荷下降≥50%。
7 如何判断 ET预后和转归
ET患者生存预后较好，目前研究认为该类患者生存期与正常人无明显差异，大约5%的患者可以转化为骨髓纤维化，10年和15年转化急性白血病分别约为1.0%和1.5%。白血病转化危险因素包括 年 龄 大 于 60 岁、血 栓、极 端 血 小 板 增 多 (>1000×109/L)以 及 伴 有 TP53、EZH2突 变，向 骨髓纤维化转化的危险因素包括高龄和贫血〕。
综上所述，随着基因多组学和生物信息学的研究进展，对 ET 的发病机制研究也越来越深入，我们可以清晰地检测该病的演变进展，预测患者的预后，同时随着越来越多的靶向药物的 出 现，相 信 未来将可以治愈该病。
微信扫一扫 