骨髓纤维化(MF)是一组起源于造血干细胞的克隆性疾病，临床上具有脾脏肿大、血细胞计数异常、体质性症状、可向急性白血病转化等特点。
其发病机制尚不明确，研究最多的是JAK-信号转导和转录激活因子(JAK-STAT)信号通路异常活化及炎症细胞因子异常释放。
JAK抑制剂芦可替尼作为首个被批准应用于MF的靶向治疗药物，可显著改善症状、缩小脾脏及延长生存期。以芦可替尼为基础的联合治疗可提高疗效，有望成为治疗MF 的新策略。
笔者就JAK抑制剂芦可替尼治疗MF的研究进展进行整理，供大家参考。
1. 芦可替尼简介
芦可替尼是第一代JAK抑制剂，具有选择性的JAK1和JAK2抑制作用，结构类似三磷酸腺苷(ATP)，可在JAK1/2结构域与催化位点上的ATP竞争性结合，从而抑制JAK的活性，阻止JAK-STAT信号通路的下传，减轻其激活和由此引发的炎症状态。
芦可替尼可使JAK1介导的炎症细胞因子水平下调，也可减轻JAK2介导的促红细胞生成及免疫细胞活化，对野生型及突变型的JAK2均有很好的抑制作用。
目前芦可替尼在MF患者中的疗效主要为:
改善症状MF，如疲劳、腹痛、体重减轻、瘙痒和骨痛等;
可以迅速、显著且持久地缩小脾脏;
可延长MF患者生存期。
2. 哪些患者可以从芦可替尼中受益?
芦可替尼可用于不适合移植的MF患者的疾病相关脾肿大和症状的治疗，无论他们的JAK2突变状态。
在IPSS中危-2/高危MF患者中，两项关键的III期随机临床试验表明，与安慰剂(COMFORT-I)或最佳治疗(COMFORTII)相比，芦可替尼具有良好的耐受性，可诱导脾脏缩小和MF相关症状改善。
在全球JAK抑制剂芦可替尼用于骨髓纤维化患者(JUMP)的IIIb期研究中，在163例IPSS中危-1组伴有脾肿大患者中，60%的患者24周后脾脏长度减少≥50%，症状改善。
在无脾肿大但肿瘤负荷高的低危或中危-1组MF患者中，芦可替尼可减少疾病相关炎症和全身症状，并改善生存和生活质量。
然而，关于早期单独使用芦可替尼或者联合使用其他药物的潜在益处是否大于潜在风险仍需进一步探究。
对于无脾肿大的低危或中危-1组MF患者使用芦可替尼是否受益，目前暂无定论，需要进一步的研究来指导临床决策。
3. 芦可替尼在移植前阶段的使用
异基因移植是适合移植的MIPSS70+高危或极高危或GIPSS高危MF患者的唯一治愈方法。
多项非随机临床试验和回顾性研究表明，移植前芦可替尼治疗具有良好的耐受性，并可能改善移植后的疗效和生存,同时对芦可替尼有反应的患者在移植后似乎比无反应患者有更好的预后，这可能是由于使用芦可替尼治疗的患者具有更有利的生物学特性，或由于芦可替尼诱导治疗的临床状态改善(减少脾肿大和体质症状)。
值得注意的是，虽然芦可替尼可以作为移植的桥梁，但移植候选患者的选择不应基于他们对芦可替尼的反应，而应基于诸如年龄、主要合并症、临床和遗传预后变量等因素。
对于芦可替尼反应良好的患者进行造血干细胞移植的最佳时机目前尚无共识。
欧洲主要MF指南建议在移植前≥2个月开始使用芦可替尼，在预处理前5-7天逐渐减量，并在预处理前一天停药。
4. 芦可替尼的剂量优化和参数监测
在开始使用芦可替尼之前，必须进行完整的血细胞计数，并且起始剂量应根据具体情况进行调整，同时必须评估各种临床参数(如肾或肝损害)和潜在的药物相互作用(如有效的CYP3A4抑制剂)。
由于芦可替尼具有免疫抑制作用，应确认无活动性感染灶，需仔细评估乙肝和潜在的结核感染，并建议患者接种肺炎球菌疫苗。
芦可替尼适用于外周血中原始细胞<10%，且血小板计数>50 × 109/L的MF患者。对于基线血小板计数在50-75、75-100、100-200和≥200 × 109/L的MF患者，芦可替尼的最大起始剂量分别为5、10、15和20 mg，每日2次。
根据疗效和安全性，剂量可逐渐增加，前4周不应增加剂量，调整剂量间隔至少2周，每日最多增加5mg，最高增加25mg，每日2次。
在治疗初期应密切监测MF患者，并根据脾脏体积和症状进展优化剂量。同时在治疗的第一个月每两周访问一次，直至芦可替尼剂量稳定后，根据临床情况决定复查频率。
在治疗前及治疗过程中用MPN.10评估患者临床症状负荷。此外，采用触诊或B超监测脾脏大小变化。
5. 芦可替尼副作用的管理
l贫血
MF患者接受芦可替尼治疗可出现贫血，血红蛋白在治疗第8-12周时显著下降，并且降至最低值，随后逐渐恢复，约在治疗第24周达到稳定水平。
因此，对于芦可替尼治疗过程中出现贫血的MF患者，无需调整剂量，除采用红细胞输注改善贫血症状外，还可以加用促红细胞生成素(EPO)改善贫血症状。
对于伴有贫血的MF患者芦可替尼起始剂量推荐为10 mg，每日2次，持续12周，并进行密切的临床和生物学随访以评估输血需求。
指南推荐在使用芦可替尼治疗的MF患者中使用刺激红细胞生成药物(ESA)，考虑到EPO水平为125 mU/mL的患者疗效最佳，而当EPO水平大于500 mU/mL时，不考虑使用ESA。
l血小板减少症
研究显示约25%的MF患者出现血小板减少，使用芦可替尼出现血小板减少的患者约占80%。
芦可替尼治疗MF所引起的血小板减少同样高发于治疗第8-12周，并且多无法自行恢复，需调整芦可替尼的剂量。
在芦可替尼治疗开始后每隔2-4周期根据血常规的变化调整剂量，直至芦可替尼达到可维持疗效的稳定剂量。
若患者血小板下降较快，需以2次/周的频率进行监测，及时调整剂量，若血小板计数<50×109/L，建议中断治疗，待血小板计数大于50×109/L后继续用药。
l非血液学不良事件
芦可替尼很少因非血液学毒性而停药。在MF患者中，芦可替尼最常见的非血液学不良反应包括疲劳、腹泻、瘀斑、呼吸困难、眩晕、四肢疼痛、头痛、恶心。其他副作用包括体重增加，胆固醇和甘油三酯水平增加。
同时应注意以下两个问题：
1) 由于芦可替尼可能引起感染的再激活或新发感染，如尿路感染、带状疱疹、结核病和乙型肝炎有关，在芦可替尼治疗的MF患者中提高对机会性感染的警惕性。
接受芦可替尼治疗的MF患者，在治疗前应该行肝炎病毒检测，对于乙肝表明抗原阳性和核心抗体阳性的患者，应予以抗病毒治疗.
治疗药物包括恩替卡韦、替诺福韦、拉米夫定等，治疗过程中每月密切监测乙肝相关指标;芦可替尼治疗前应进行结核菌素试验监测，对于明确诊断为肺结核或者治疗过程中出现结核复发的患者，应同时予以异烟肼、利福平、沙丁胺醇、链霉素等药物进行抗结核治疗，抗结核治疗期间需对芦可替尼进行减量。
2) 研究显示由于芦可替尼具有免疫抑制活性，长期接受芦可替尼治疗的MF患者发生第二原发恶性肿瘤(second primary malignant, SPM)的风险可能增加，如非黑色素性皮肤癌(NMSC)、淋巴瘤等。
推荐对接受芦可替尼治疗的患者进行定期皮肤筛查。对于同时伴有MF患者和有NMSC病史的患者，除复发及侵袭性NMSC患者，仍建议继续使用芦可替尼治疗，或和肿瘤科医生同时制定治疗方案。
在COMFORT-I研究和一项大型回顾性研究中，芦可替尼治疗的患者B细胞非霍奇金淋巴瘤的风险并没有增加，仍需进一步进行探究，建议在接受芦可替尼前对患者行骨髓B细胞克隆检测，对于证实有恶性前体B细胞克隆的患者，需慎重考虑是否接受芦可替尼治疗。
6. 芦可替尼的停药、治疗失败及挽救治疗
在COMFORT研究中，约73%的MF患者在5年内停止芦可替尼治疗。
对于血细胞减少导致停药的MF患者，其停药1周后MF症状可能再次出现，少数患者会发生停药综合征(RDS)。
其特点是1-3周内症状重新激活，疾病进展迅速，血细胞减少恶化，脾肿大迅速增加，可能导致血流动力学不稳定、休克、急性呼吸窘迫综合征，还有细胞因子释放综合征。
为防止RDS发生，芦可替尼应在7-10天内逐渐减量至停药，有研究推荐芦可替尼停药过程中加用泼尼松20-30mg/d以预防RDS的发生，发生RDS需紧急支持治疗。
关于芦可替尼失败的标准目前暂无明确的全球共识。
2018年ASH标准为：患者体质性症状无改善，脾脏体积无明显缩小，并对生活有消极影响;
实施改善贫血症状的对症支持治疗，患者却仍有药物相关性贫血或需要输注红细胞;
因患者血小板减少，持续严重出血、血肿而需将芦可替尼剂量调整至低于5mg/次，每日2次;
对于接受芦可替尼治疗时间≥2个月的MF患者，符合任意一条，定义为治疗失败。其主要原因包括耐药性、不耐受、疾病进展、第二肿瘤或感染并发症。
芦可替尼治疗失败后的挽救治疗主要包括异基因干细胞移植，其他JAK抑制剂治疗及对症挽救治疗。
对于进展期MF患者：
符合移植条件并有合适供者的患者，首先异基因移植;
不符合移植条件，有合适分子靶点患者，可考虑靶向药物治疗;
不符合移植条件，无合适靶点的进展期MF患者，可采用标准方案诱导化疗联合去甲基化药物治疗;
对于不符合移植、靶向、化疗的患者，可考虑使用羟基脲治疗，已转化为急性白血病的患者，不推荐继续使用芦可替尼。
7. 小结
芦可替尼是MF患者治疗中安全性和有效性随访时间最长的JAK抑制剂，尽管其被批准用于IPSS中危-2和高危MF患者以及脾肿大的IPSS中危-1风险MF患者，但是相关研究表明没有脾肿大的低风险和中风险MF患者也可以从症状改善中获益，但需更多的研究去证实。
在进行移植前，对于有脾肿大或肿瘤负荷重的MF患者，可以考虑使用芦可替尼。
在芦可替尼使用过程中，应该密切监测血常规，根据具体情况进行芦可替尼剂量的调整。对于需要停用芦可替尼的患者，应采用渐进式剂量递减，以降低RDS的发生。
针对芦可替尼治疗失败并且不符合移植条件的患者，虽然有相应的挽救治疗方案，但治疗有限，仍需进一步探索其他更为有效的挽救治疗方法。
对于进展期MF患者，芦可替尼单药治疗难以取得理想疗效，而与甲基化药物等联合使用，将有望成为进展期MF患者的治疗方向。
