真性红细胞增多症(PV)是一种骨髓增殖性肿瘤(MPN)，以骨髓多能祖细胞不受控制的克隆增殖为特征，多数PV患者出现JAK2基因突变(JAK2 V617F和外显子12突变)。典型的PV表现为红细胞增多，通常伴有白细胞增多和血小板增多。血栓形成是MPN确诊前的首发症状之一，约占20%，患者在随访期间持续存在血栓形成的风险，其中PV患者的血栓发病率最高。一项真实世界的研究结果显示，在1500例PV患者中，每年严重血栓发病率为2.62%，虽然低于欧洲联合低剂量阿司匹林(ECLAP)试验的数据(4.4%/年)，但是与另一项降细胞疗法研究(CYTO-PV)的结果相似(2.7%/年)。目前，血栓的预防和治疗仍是PV治疗中一个未被满足的需求。心血管(CV)危险因素可能会增加血栓形成的风险，已被纳入原发性血小板增多症(ET)血栓形成的国际预后评分中，但由于受到年龄、疾病史等多因素的影响，CV危险因素尚未被纳入PV血栓形成的预后评分中。
有研究表明T淋巴细胞和单核细胞参与了免疫血栓形成过程，调节性T(T-reg)淋巴细胞参与了血栓前活化中性粒细胞对纤维蛋白形成和溶解的调节过程。根据以上研究成果，是否可以将中性粒细胞-淋巴细胞比率(NLR)作为识别PV患者血管事件标志物，Alessandra Carobbio等人通过分析ECLAP研究的数据，来回答这个问题。
研究方法
该研究筛选出ECLAP研究中1508例患者，以这些患者基线时血细胞计数来计算NLR。所有新确诊或已确诊的PV患者均被纳入这项前瞻性研究，没有年龄、治疗方案等排除标准。治疗方案必须遵循维持红细胞比容<0.45和血小板计数<400×109/L的原则。在开始治疗后12个月、24个月、36个月、48个月和60个月时进行随访，记录患者临床表现、治疗方案和实验室检查结果。研究的主要终点是动脉和静脉血栓并发症(包括心肌梗死、非致死性卒中、肺栓塞、主静脉血栓形成和次要血栓并发症等)和发生率。
研究结果
血栓形成发生率
在ECLAP研究的1508例患者中，共有160例(10.6%)患者报告了166次血栓事件(82次动脉血栓和84次静脉血栓)，中位随访时间为2.51年。动脉血栓多发生于脑部，静脉血栓多发生于下肢(DVT)，伴或不伴肺栓塞(PE)，详情见表1。
表1
患者基线特征
研究者依据研究期间血栓事件对患者进行分层，患者的基线特征如图2所示。基线时，三组患者的血栓形成风险因素存在显著差异。动脉血栓形成与年龄(p = 0.001)、既往血栓病史(p = 0.003，尤其是既往有动脉血栓形成[p < 0.001])、存在至少一种心血管危险因素(p = 0.009)相关。患者的静脉血栓形成与血栓病史(p < 0.001)，尤其是既往静脉有血栓形成(p < 0.001)有关。
表2
血栓形成与全血细胞绝对计数和NLR值
该研究统计了患者的白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、血小板和NLR的绝对计数，通过广义相加模型(GAM)分析这些数据与血栓形成的关系。研究者发现静脉血栓形成的风险与淋巴细胞计数显著相关(p = 0.002，图1E)。当患者淋巴细胞绝对计数<2×109/L时，静脉血栓形成的对数风险比(log HR)大于0。随着淋巴细胞计数升高，血栓形成风险逐渐降低。与此相反的是，中性粒细胞绝对计数越高，静脉血栓形成的风险越高(图1D)。NLR值整合了这两种趋势，比单独计数更能代表淋巴细胞计数和中性粒细胞计数与静脉血栓形成的关系。因此，NLR值越高，静脉血栓形成风险越高(图1F)。但是，该研究并未发现淋巴细胞计数、中性粒细胞计数和NLR值与动脉血栓形成相关(图1A、B、C)。
图1
NLR可作为血栓形成的独立危险因素
在多变量Cox比例风险模型中，研究者调整了年龄、性别、血栓病史、基线治疗方案后发现，静脉血栓形成的独立相关因素为既往静脉血栓事件(HR = 5.43，p < 0.001)和NLR值≥5(HR = 2.14，p = 0.001，表3)。排除浅静脉血栓后，NLR≥5与深静脉血栓形成(DVT、PE)显著相关(HR = 2.87，p = 0.001，表3)。
表3
动脉血栓形成与年龄≥65岁(HR = 1.82，p = 0.007)、既往动脉血栓病史(HR = 1.88，p = 0.007)显著相关，CV危险因素对动脉血栓形成的影响有临界意义(HR = 1.65，p = 0.052，表4)。
表4
研究者按常规风险分类和NLR值对患者分层，在低风险组和高风险组中，NLR值≥5的患者静脉血栓形成相对风险较NLR值<5的患者增加了几乎一倍(图2B)。
图2
研究结果验证
为验证以上结果，研究者分析了来自意大利的两组PV患者(282例患者来自佛罗伦萨，175例来自罗马)的NLR值与静脉血栓形成风险的相关性，患者临床特征见表5。Kaplan Meier曲线证实了NLR≥5与两组患者静脉血栓形成的风险显著相关(图2C、D)。
表5
研究结论
综上所述，免疫细胞与静脉血栓形成相关，NLR值与静脉血栓形成风险呈正比，无论是低风险PV患者还是高风险PV患者，这一相关性均成立。这项研究的结果为NLR值成为评估临床PV静脉血栓风险的生物标志物提供了数据支持。
参考文献：
Carobbio A, Vannucchi AM, De Stefano V, Masciulli A, Guglielmelli P, Loscocco GG, et al. Neutrophil-to-lymphocyte ratio is a novel predictor of venous thrombosis in polycythemia vera. Blood Cancer J. 2022;12(2):1–6.
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