1、骨髓增殖性肿瘤(MPN)
骨髓增殖性肿瘤(MPN)是以骨髓中分化成熟相对正常的一系或多系髓系(粒系、红系、巨核系)细胞持续异常增殖为特征的一组克隆性造血干细胞疾病。与MDS所见无效造血相反，增殖的细胞分化成熟相对正常。临床一般起病缓慢，有血细胞质和量的改变，肝、脾肿大，常并发出血、血栓及髓外造血。疾病进展到终末期，可出现骨髓纤维化、无效造血，或转化为急性白血病。
真性红细胞增多症(PV)与原发性血小板增多症(ET)，原发性骨髓纤维化(PMF)同被归为费城染色体阴性的骨髓增殖性肿瘤(MPNs)。慢性髓细胞白血病曾被归类为骨髓增殖性疾病(MPN)，但现在认为它是一种独立的疾病。
大多数真性红细胞增多症(PV)患者有Janus蛋白酪氨酸激酶-2基因(JAK2)的体细胞突变。该突变在血液髓系细胞中可检测到。该突变造成JAK2负调节区域功能的缺失，从而导致JAK2持续性活动性增强。最常见的是JAK2 V617F突变，几乎所有的PV患者都可见JAK2 V617F突变;少部分PV患者有JAK2的其他位点突变(如第12外显子)。
除了JAK2 V617F突变及其他JAK2突变在PV和其他MPNs的病因中起到重要作用之外，其他基因的突变对于这些疾病的完全发病可能也有重要作用。在相当大比例的PV以及其他MPNs患者的骨髓细胞中均发现了TET2基因的突变。已有研究证实，TET2功能缺失性的突变起源于多功能造血干细胞，但却偏向髓系增值而不是淋系增值，且在很多患者中两个等位基因均受累。然而，在家族性PV患者的研究中发现，TET2突变通常不是引起该病的起因，因为在受累的亲属中突变不同，且在某些情况下，TET2突变发生在JAK2 V617F突变出现之后，而不是之前。此外，已有报道老年患者克隆性造血经常存在TET2突变，但没有相关恶性血液肿瘤的依据。PV患者通常出现其他的基因突变，包括ASXL1、DNMT3A和IDH1/2突变。在疾病进程中，携带不同突变的克隆数量比例可能会改变。
3、NCCN指南中，PV相关基因的临床意义
突变基因临床意义(PV)
ASXL1/SRSF2/IDH1/IDH2/RUNX1出现任一突变，提示与预后不良独立相关，总生存期(OS)缩短。ASXL1的不利突变影响无骨髓纤维化生存期IDH2和RUNX1的不利突变影响无白血病生存期
JAK2 E12与JAK2 V617F突变的PV相比，存在JAK2 E12-突变的PV的患者表现更年轻，平均白细胞和血小板计数较低。JAK2突变与血栓形成，进化为骨髓纤维化或白血病，以及死亡相关。
原发性血小板增多症(ET)的特点是细胞因子信号通路高度活化，在50%-60%的病例是信号通路成分，如JAK2基因或血小板生成素受体基因(MPL)的体细胞突变所致。在多数JAK2/MPL野生型患者中，存在钙网蛋白(CALR)的突变。剩下约10%的ET患者没有这些基因突变(JAK2/MPL/CALR野生型或“三重阴性”患者)，少数ET患者存在转录调控通路基因突变。
JAK2 V617F突变存在于大约50%的ET患者。MPL的基因突变在4%的ET患者中，其中大多数是JAK2野生型，与PMF的比例相似，但在PV患者中没有发现MPL突变。LNK是JAK/STAT(信号传感器和转录激活子)通路的一个重要的负调控蛋白，由SH2B3基因编码。在有些ET的患者，也包括PV和PMF患者，存在SH2B3基因的功能缺失突变。大多数无信号通路突变的ET患者中，存在CALR的体细胞突变，CALR突变存在15%-35%的ET患者，但PV未见。在少数ET患者中，以及PV、PMF和其他髓系肿瘤的患者中，发现控制基因转录相关分子的突变。这些基因突变可能与JAK2、MPL或CALR突变共存，涉及DNA甲基化(TET2,IDH1/2,DNMT3A)，组蛋白修饰(EZH2)或RNA剪接(SF3B1)。
4.NCCN指南中，ET相关基因的临床意义
突变基因临床意义(ET)
CALR与JAK2突变的ET相比，血栓形成的风险较低，但转化为骨髓纤维化或白血病的风险无明显区别
TP53预后不良，提示较低的无病生存期
SH2B3/IDH2/U2AF1/SF3B1/EZH2/TP53出现任一突变，提示与预后不良独立相关，总生存期(OS)缩短。U2AF1和SF3B1的不利突变影响无骨髓纤维化生存期EZH2和RUNX1的不利突变影响无白血病生存期
原发性骨髓纤维化(PMF)是克隆性髓系疾病谱中的几种疾病之一，是一种起源于存在多红体细胞突变的单个恶性造血多潜能细胞克隆性扩张的恶性疾病。约90%的病例存在基因突变，其中约50%的病例有JAK2基因突变，约35%的病例有CALR基因突变，约4%的病例有MPL基因突变。
在一些JAK2突变阴性的PMF患者中发了MPL(MPL515L/K)的突变。令人惊奇的是，有团队报道约70%的不携带JAK2和MPL突变的PMF患者中存在CALR基因突变，CALR突变以52-bp的缺失突变(1型突变)或5-bp的插入突变(2型突变)最为常见。伴有JAK2、CALR、或MPL突变的原发性骨髓纤维化患者，可能伴有其他额外的2-4个体细胞突变。TET2、ASXL1、DNMT3A、EZH2和IDH1是主要的伴随突变。
5、NCCN指南中，PMF相关基因的临床意义
突变基因临床意义(PMF)
JAK2 V617FPMF中预后中等，相较于CALR突变，发生血栓的风险增加
MPL W151L/KPMF中预后中等，相较于CALR突变，发生血栓的风险增加
CALR相较于JAK2突变和三阴PMF，生存期延长;相较于JAK2突变，发生血栓的风险降低
CALR-1型/类1型相较于CALR-2型/类2型和JAK2 V617F突变，总生存期(OS)延长
JAK2,MPL,CALR三阴性相较于JAK2和/或CALR突变的PMF，无病生存期缩短;相当于CALR突变的PMF，总生存期(OS)缩短
ASXL1独立的预后不良因素，无进展存期(PFS)与无病生存期缩短
EZH2独立的预后不良因素，总生存期(OS)缩短
IDH1/2独立的预后不良因素，无进展存期(PFS)与无病生存期缩短
SRSF2独立的预后不良因素，总生存期(OS)与无病生存期缩短
CALR和ASXL1CALR+ASXL1-生存期最长(中位10.4年)，CALR-ASXL1+生存期最短(中位2.3年)。CALR+ASXL1+或CALR-ASXL1-预后中等(中位5.8年)
TP53与MPN转白相关
U2AF1 Q157相较于U2AF1 S34突变和U2AF1突变阴性的PMF患者，总生存期(OS)缩短。特别是针对年轻的患者。
U2AF1/DNMT3A/CBL缩短MF患者的总生存期(OS)
6.MPN相关基因检测项目：
项目名称检测内容标本要求报告周期
MPN检测套餐IIJAK2/V617F 基因突变定性检测(传统PCR)，CALR基因Exon9突变检测，MPL基因Exon10突变检测(包含W515L/K)，CSF3R基因突变检测(T618I、T615A)骨髓3-5ml，EDTA抗凝(紫头管)，2-8℃，48小时送检周一至周五7个工作日
MPN 常见基因突变JAK2、CALR、MPL、CBL、TET2、ASXL1、DNMT3A、IDH1、IDH2、EZH2、U2AF1、SRSF2、SF3B1、TP532-3ml骨髓/外周血，EDTA 抗凝周一至周五7个工作日
髓系血液疾病34种高频基因突变ASXL1、MPL、BCOR、NF1、BCORL1、NPM1、CALR、NRAS、CBL、PHF6、CEBPA、PIGA、CSF3R、PTPN11、DNMT3A、RUNX1、ETV6、SETBP1、ETNK同时采集检测样本与验证样本。检测样本：2-3ml 骨髓 / 外周血(外周血中幼稚细胞 >20%)，EDTA 抗凝，2-8℃，48h 内送检。验证样本：(以下三选一)口腔黏膜、头发、指甲周一至周五10个工作日
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