原发性血小板增多症(ET)是一组相对慢性的骨髓增殖性疾病的一种，此病为多能造血干细胞克隆疾病。特征为骨髓中巨核细胞异常增生，血小板计数显著升高。主要临床表现为出血和血栓形成倾向。
上期，中国医学科学院血液病医院 (血液学研究所)张磊教授对原发性血小板增多症(ET)的诊断流程、与早期骨髓纤维化鉴别诊断等问题做了详细介绍，相信很多病友对疾病有了进一步的认识。本期张磊教授继续为大家讲解我们最关心的问题，ET的治疗策略以及治疗药物等相关问题。
要点总结：原发性血小板增多症的治疗策略、治疗药物(阿司匹林、羟基脲、干扰素α、阿那格雷、白消安、JAK抑制剂)、妊娠期ET患者的抗血栓治疗。
01 治疗策略
原发性血小板增多症病程进展缓慢，病情控制良好，可与正常人无异。治疗目标是预防和治疗血栓合并症。血小板计数理想目标值为400×109/ L，一般应控制在<600 × 109/L。治疗方案主要是依据患者风险分组来加以制定，建议由专业医生基于患者具体情况制定个性化治疗方案，避免过度治疗。
原发性血小板增多症的治疗建议流程图
02 治疗药物
阿司匹林：
◎ 心血管风险较高的患者，低剂量阿司匹林(81mg QD)是抗血栓治疗的基础，特别是JAK2 V617F突变的患者。
◎ 高危患者(有血栓史或JAK2 V617F突变的年纪较大的患者)，羟基脲与每日一次阿司匹林联合应用是标准治疗，可显著降低血栓形成的风险。
◎ 血小板计数≥100万/立方毫米、患有血管性血友病或出血的患者，应慎用阿司匹林。一些专家对血小板计数≥每100万/立方毫米的患者进行获得性vWD的常规检测，如果vWF活性低于30%或有出血史，则停用阿司匹林。
◎ 阿司匹林频次：每日两次阿司匹林已被推荐用于一些患者，例如高危和有动脉血栓史的患者，但目前缺乏对照试验的数据来证实其有效性和安全性。
细胞减少治疗：
a. 细胞减少治疗指证：
血栓形成的高风险(年龄大于60岁和/或有血栓的病史)是MPN细胞减少治疗的主要指征。
此外，减少细胞治疗可在有任何以下特点的患者个案基础上考虑(不论风险)：
①血小板极度增多﹥1500×109 /L;
②白细胞逐步增多25×109 / L;
③脾肿大的症状;
④严重的疾病相关的症状;
b. 细胞减少治疗药物：
包括羟基脲、干扰素α、阿那格雷、白消安、JAK抑制剂。
羟基脲
◎ 羟基脲为口服化疗药，因其给药容易，在疗效和副作用方面表现良好，且耐药的发生率低，是治疗原发性血小板增多症最常用的一线药物。建议年龄较大、对干扰素不耐受的患者选择羟基脲治疗。
◎ 注意事项：由于担心性腺毒性和致突变性，年龄较小的患者(<40岁)，尤其是育龄妇女最好不要使用羟基脲。羟基脲也有致畸和胚胎毒性作用，妊娠期禁用。
◎ 白血病转化风险：观察性研究并未显示在MPN患者中使用羟基脲会增加白血病转化的风险;相比之下，使用放射性磷(P32)、烷化剂(如苯丁酸氮芥)或双溴丙哌嗪进行治疗与白血病转化风险显著升高相关，尤其是在接受序贯治疗的患者中。
◎ 用法用量：推荐用药剂量是500mg，每天两次，治疗目标是使血小板计数降至正常范围，并保证白细胞数>2×109/L。羟基脲的起始剂量为500毫克/天，逐渐增加剂量直到达到期望值。
◎ 对羟基脲产生耐药或不耐受的患者，可考虑及时应用干扰素治疗。
根据ELN共识，PV和ET患者对羟基脲的耐药性和不耐受性的定义
干扰素α
对于不能耐受羟基脲治疗副作用的患者，可以选择聚乙二醇化干扰素α-2a。
◎ 聚乙二醇化干扰素α-2a的优点包括不存在基因毒性和致白血病效应、有较高的血液学完全缓解率和抗克隆活性，少数患者有完全的分子学缓解。
◎ 用法用量：推荐用药剂量是300万单位，一周3次。聚乙二醇干扰素α-2a皮下注射通常初始剂量为45μg一周一次,根据副作用逐渐增加到180μg。
◎ 临床统计研究：
◑ 一项三期临床试验表明，聚乙二醇化干扰素α-2a与羟基脲在治疗高危ET或真性红细胞增多症时血液学完全缓解率无显著差异;
◑ 根据对干扰素治疗慢性期MPN(PV+ET)的疗效分析发现，有16%的用药患者可清除突变基因;
◑ 一项II期研究表明，PEG-IFNα诱导ET和PV深度分子学缓解;
◑ 2009年一项研究发现PEG-IFNα诱导JAK2V617F突变转阴;
◑ Blood杂志在2013年和2015年发表研究显示，PEG-IFNα(长效干扰素)显著降低JAK2V617F、CALR突变负荷，PEG-IFNα治疗CALR突变的ET患者诱导分子学缓解;
◑ 据中国医学科学院血液病医院统计发现：
成人ET患者使用PEG-IFNα和IFNα(短效干扰素)疗效无显著差异，且使用PEG-IFNα不良反应多为轻度可耐受;因PEG-IFNα1-2周注射一次，患者耐受性好，可达到良好疗效，尤其儿童患者更乐意接受减少注射频次。使用PEG-IFNα的儿童ET患者，部分患儿停药后疗效获得长期维持。
◎ 虽有部分患者使用干扰素出现发热、脱发等不良反应，但干扰素对基因突变损伤较轻，且有抑制骨髓纤维化和基因突变的作用，国外、国内研究均显示干扰素对原发性血小板增多症有良好效果，是目前推荐的治疗药物。建议年轻患者选用干扰素治疗，国际推荐注射长效干扰素，但若经济条件欠佳，也可注射短效干扰素。
阿那格雷
阿那格雷选择性地降低血小板计数，FDA已批准其用于ET，但其可增加患者动脉血栓发生风险、导致出血及促使疾病进展为骨髓纤维化等副作用，目前仅作为二线药物用于难治性或不能耐受羟基脲患者的治疗。
白消安：烷化剂
可能在某些情况下是合理的选择，比如老年人难治或不能耐受羟基脲的时。
JAK抑制剂
◎ 芦可替尼(Ruxolitinib)的作用靶点是JAK2和JAK1激酶，帕瑞替尼(Pacritinib)是JAK2/FLT3抑制剂，改善骨髓纤维化患者脾大和临床症状(如消瘦、盗汗、乏力等)，同时可以延长患者总生存期，对羟基脲治疗效果不佳的或者进展的PV患者的三期临床研究显示了良好的效果。
◎ 目前国际不推荐JAK抑制剂作为治疗ET的首选药物，当治疗效果不佳时或发生骨髓纤维化，可考虑使用。
◎ 在最近一项试验中，研究人员将芦可替尼(一种JAK1和JAK2抑制剂)与现有的最佳治疗方法(BAT)进行了比较，研究对象是高危ET患者，他们对羟基脲无法缓解或者有无法耐受的副作用。主要终点是完全缓解率，两组患者缓解率相似。
03 妊娠期ET患者的抗血栓治疗
妊娠期的ET患者若血小板计数过高建议只用干扰素α治疗，如有血栓倾向可考虑阿司匹林配合干扰素α治疗。
◎ ET 患者妊娠会出现流产、早产、胎儿发育迟缓等，同时出血和血栓的风险。
◎ 服用羟基脲治疗的患者(无论男、女)在受孕前至少应有3 个月的洗脱期。
◎ 无妊娠合并症高危因素的孕妇，给予阿司匹林;有妊娠合并症高危因素的孕妇给予阿司匹林联合低分子肝素(4 000 U/d)至产后6 周
◎ PLT≥1 500×109/L 时加用干扰素(建议首选醇化干扰素)。
要点总结：PV和ET后骨髓纤维化的诊断标准、骨髓纤维化预后评分系统、PMF的治疗方案。
01 PV和ET后骨髓纤维化的诊断标准
部分ET或PV患者继发骨髓纤维化需规范治疗，首先要判断是否有染色体突变、基因突变，明确恶化程度等，从而进行对症治疗，同时加强血栓治疗。
PV和ET后骨髓纤维化的诊断标准
02 骨髓纤维化预后评分系统
近年随着对PMF患者细胞遗传学和分子生物学特征的解析,PMF的预后评分系统得以不断改进,从而提高其对PMF的预后评估效力,以及对该病临床治疗策略制定的指导价值。
骨髓纤维化预后评分系统
03 骨髓纤维化的治疗方案
治疗目标：减少与疾病相关的症状和脾肿大、减少血栓和出血并发症的发生率、减缓疾病进展、提高总存活率。危险程度高的患者只能通过骨髓移植治疗，低危组患者可用干扰素、芦可替尼治疗。骨髓纤维化目前除骨髓移植和造血干细胞移植外，无其他彻底治愈的方法。治疗方案应由专业医生进行整体、全面评估后个体化制定。
治疗方案制定流程
小结
◎ 中国患者与西方患者的临床症状、基因突变有一定差异，要制定适合中国人的血栓评分系统。
◎ 年轻的ET患者突变可能与遗传因素相关，干扰素治疗可能是年轻患者的较佳选择。
◎ 向白血病和骨髓纤维化转化率低，但是建议定期检查和随访。
ET的对症治疗和规范化治疗非常重要。该病病程进展缓慢，病情控制良好，可与正常人无异。诚挚地邀请您加入MPN家园，让我们报团取暖。今后，我们将继续与您分享MPN的一些前沿治疗方案，衷心希望专家大咖们的讲解能为您的健康助力!
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