让我们踏上一场探索之旅，深入骨髓纤维化，从它的病因、风险到药物治疗，一一揭开它的面纱！
骨髓纤维化的病理特征是骨髓腔内纤维组织异常增生，导致造血干细胞的生产受限，进而影响正常的血液生成。其发病机制复杂，但大致可以分为以下几方面[1-2] ：
骨髓纤维化的发病与JAK2、CALR、MPL等基因突变密切相关，突变会激活体内JAK-STAT信号通路，导致异常的炎症和纤维化信号 。JAK/STAT通路本应调控细胞增殖、分化和免疫反应，但突变的基因会使这一信号通路“过度工作”，引发造血干细胞缺陷，血小板、白细胞等细胞大量增生，促进纤维细胞的增生和纤维化过程的启动。
突变的基因还会导致体内细胞因子（如血小板转化生长因子TGF-β、上皮生长因子EGF、脂钙素-2等）过量分泌，这些细胞因子不仅刺激成纤维细胞产生细胞外基质和胶原蛋白，进而产生大量纤维组织，而且增加体内炎症反应的发生。 成纤维细胞本应用于修复损伤，但在骨髓纤维化患者中，它们不断增殖，导致骨髓逐渐“结疤变硬”，干扰造血功能。
骨髓纤维化的成纤维细胞会逐渐取代正常的造血空间，形成“恶性循环”：骨髓造血空间缩小，反过来进一步刺激纤维化。最终，患者的骨髓功能越来越弱，加剧骨髓微环境的恶化 ，促进骨髓纤维化的发生。
图源：摄图网
随着病情进展，骨髓纤维化患者可能面临严重的并发症和“转白”风险[2] ：
骨髓纤维化的造血功能逐渐衰退，出现疲乏、消瘦等全身症状、患者贫血加重，甚至需要频繁输血。而随着病情加重，患者的脾脏会逐渐扩大，进一步危害患者生命质量。
骨髓纤维化还会像白血病转化，即“转白”，这是因为13%～23%的骨髓纤维化患者存在的ASXL1基因突变 ，该基因突变与白血病发生存在一定关联。另外纤维化造成的不良骨髓微环境也容易造成该病向白血病转化 。转白后的患者预后较差，治疗难度更大，因此尽早干预骨髓纤维化尤为重要。
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Janus 激酶—信号转导和转录活化因子（JAK-STAT）通路在骨髓纤维化发病中占重要地位，阻断 JAK-STAT通路是MF 目前临床的主要治疗方向 [3] 。抑制JAK2基因的过度活性，抑制异常的JAK/STAT信号通路，使体内的细胞因子水平趋于正常 。不再持续刺激骨髓组织，从源头上减缓骨髓纤维化进展。
JAK抑制剂针对骨髓纤维化发病机制的关键环节进行干预，具有高度的针对性。这使得药物能够更精确地作用于病变细胞，减少了对正常细胞的损伤。使用JAK抑制剂治疗的骨髓纤维化患者的体质性症状明显改善 ，血细胞数量得到恢复。更重要的是，患者的生存期明显延长 。
相比传统的治疗方法，JAK抑制剂具有更好的耐受性 。这意味着患者在接受治疗期间，能够更好地承受药物带来的副作用，从而提高治疗的生活质量。尽管JAK抑制剂在治疗过程中可能引发一些副作用，如贫血、血小板减少 等，但这些副作用通常在治疗初期出现，并可通过调整药物剂量或采取其他治疗措施进行缓解。此外，JAK抑制剂很少因非血液学毒性而停药，进一步证明了其相对较高的安全性。
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目前，我国MF患者可以选择的JAK抑制剂较为单一。 芦可替尼可明显改善 MF 患者的症状、脾脏负担，但常伴有一定程度的不良反应［3］ 。有研究显示，芦可替尼治疗MF患者的3/4级贫血发生率为45.2%[4] ，严重贫血发生概率较高。●贫血会加重MF症状 ：会进一步加重骨髓纤维化体质性症状，如疲劳、乏力等，加重疾病负担。
●贫血危害不可逆 ：大脑缺氧则会引起头晕、记忆力减退，甚至影响认知能力，造成中枢神经受损；同时，免疫系统也会受到损害，增加感染风险；还会导致身体各器官供血供氧不足，造成靶器官损害，如心脏、肾脏等，从而威胁患者的健康。
●贫血会影响生存 ：有研究显示，贫血还会增加白血病转化风险[5] ；进一步缩短生存时间。
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针对上述不足，新一代的JAK抑制剂陆续被研发。以吉卡昔替尼为例，其在一代JAK抑制剂优越的基础上，又进行了“升级”：
●通过特异性抑制ACVR1活性，抑制激活素受体1（ACVR1）活性，下调铁调素转录，提高功能性铁水平，增加循环系统中的铁和血红蛋白，改善铁代谢失衡和贫血，以此减少骨髓纤维化患者贫血的发生 [ 6 ] 。
●抑制JAK2信号，有助于控制病情，降低骨髓纤维化向急性白血病转化的风险 [ 7 ] 。这对患者的长期治疗和健康状态维持具有重要意义。
目前该药已成为2024年CSCO指南中治疗MF的Ⅰ级推荐 [ 8 ] ，贫血患者的首要选择，疗效备受肯定，未来应用前景值得期待。
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骨髓纤维化虽然是一种较为复杂的血液疾病，但随着医学研究的进步，治疗方式不断丰富，通过合理使用JAK抑制剂，患者可以有效减轻症状、控制病情。希望每一位骨髓纤维化患者都能找到适合自己的治疗方法，保持乐观，勇敢面对疾病！
参考文献：
[1]孙一卓,杨宇杰,李丽,等.原发性骨髓纤维化的发病机制及诊疗研究进展[J].中国优生与遗传杂志,2023,31(04):665-672.
[2]李昱瑛,杨岩.原发性骨髓纤维化的诊治进展[J].中国实用内科杂志,2020,40(09):732-737.
[3]HARRISON C N， VANNUCCHI A M， KILADJIAN J J， et al. Long-term findings from COMFORT-II， a phase 3 study of ruxoli⁃ tinib vs best available therapy for myelofibrosis［J］. Leukemia， 2016，30（8）：1701-1707.
[4]Verstovsek S , Mesa RA , Gotlib J ,et al. A double-blind, placebo-controlled trial of ruxolitinib for myelofibrosis[J]. N Engl J Med, 2012,366(9):799-807. DOI: 10.1056/NEJMoa1110557.
[5]Vallapureddy RR, Mudireddy M, Penna D, et al Leukemic transformation among 1306 patients with primary myelofibrosis: risk factors and development of a predictive model. Blood Cancer J. 2019 Jan 25;9(2):12. doi: 10.1038/s41408-019-0175-y.
[6]张小东,韩孟汝,董春霞,等. JAK抑制剂在骨髓纤维化治疗中的应用进展[J]. 山东医药,2024,64(12):111-114,封3. DOI:10.3969/j.issn.1002-266X.2024.12.027.
[7]张仪,周虎,肖志坚,等. 盐酸吉卡昔替尼片在骨髓纤维化治疗中的应用[J]. 白血病·淋巴瘤,2024,33:(07)：392-398.
[8]中国临床肿瘤学会.《CSCO恶性血液病诊疗指南（2024年）》
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骨髓纤维化，威胁不容小觑。一旦患上这种疾病，患者的血液生成之路就会变得异常艰难，仿佛被无形的绳索紧紧束缚。而更令人担忧的是，如果不及时干预，这片“纤维迷雾”还有可能进一步恶化，给患者的生命带来更大的威胁。
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