骨髓纤维化新选择，JAK抑制剂momelotinib在美国申请上市

骨髓纤维化新选择，JAK抑制剂momelotinib在美国申请上市

6月17日，Sierra Oncology宣布已向FDA递交momelotinib用于治疗骨髓纤维化（MF）的新药申请（NDA）。

momelotinib是一种选择性JAK1、JAK2和ACVR1/ALK2抑制剂，不仅可以通过抑制JAK-STAT信号通路的活化来治疗骨髓纤维化，还可同时抑制ACVR1/ALK2通路介导的铁调素（hepcidin）产生，而高水平的hepcidin与患者贫血和不良预后密切相关。

此次NDA的提交基于几项2期和3期研究的结果，包括MOMENTUM研究。MOMENTUM研究是一项全球、随机、双盲3期临床研究，在先前曾使用过一款已批准的JAK抑制剂治疗的有症状和贫血的骨髓纤维化患者中展开，旨在评估momelotinib（MMB）与danazol（达那唑，DAN）的疗效和安全性。

研究中，患者按2:1（MMB n=130和DAN n=65）随机接受治疗。研究的主要终点是使用骨髓纤维化症状评估表（MFSAF），在第24周结束前的28天内，与基线TSS相比，总症状评分（TSS）降低>50%。次要终点包括在第24周结束前12周以上的输血独立性（TI）率和血红蛋白水平（Hgb）水平≥ 8 g/dL，根据第24周脾 脏体积减少>35%的脾 脏反应率（SRR）。

2022年1月，Sierra Oncology宣布MOMENTUM研究取得阳性顶线结果：（1）MMB治疗组25%的患者总症状评分（TSS）＞50%，对照组为9%；（2）MMB治疗组31%的患者摆脱输血依赖，对照组为20%；MMB组23%的患者脾 脏反应率（SRR）＞35%，对照组为3%；（3）随机治疗期间，MMB治疗组3级或更高级别严重不良事件发生率为54%，对照组为65%。MMB治疗组和对照组的严重治疗不良事件发生率分别为35%和40%；（4）所有患者的平均基线特征为TSS为27，血红蛋白（Hgb）为8 g/dL，血小板计数为145 x 10^9/L。

momelotinib是首个且唯一在疾病症状、脾脏反应和贫血的所有关键标志物方面显示积极数据的JAK抑制剂。然而，momelotinib的研发并不顺利，曾几易其主。该药由Andrew Wilks发现，Cytopia公司研发，2009年被YM Biosciences 以1400万美元收购，2013年又被吉利德以5.1亿美元收购。然而由于3期临床结果不尽人意，2018年吉利德以1.98亿美元的价格将momelotinib转让给Sierra Oncology，今年4月GSK宣布将以19亿美元的价格收购Sierra Oncology。

若顺利，预计momelotinib有望于2023年获批上市，届时将于诺华的Jakafi/Jakavi（ruxolitinib）、新基/BMS的Inrebic（fedratinib）以及CTI BioPharma的Vonjo（pacritinib）三款JAK抑制剂在骨髓纤维化领域展开竞争。其中Jakafi是一款选择性JAK1/JAK2抑制剂，2011年11月被FDA批准用于治疗中危和高危MF，每日口服2次。Inrebic是一款选择性JAK2抑制剂，2019年8月被FDA批准用于治疗中危-2和高危原发性或继发性（红细胞增多症后或原发性血小板增多症后）MF，每日口服一次。Vonjo能特异性抑制JAK2、IRAK1和CSF1R，2022年3月被FDA批准用于治疗伴有严重血小板减少症的MF，每日口服两次。

骨髓纤维化（MF）是一种骨髓增生性肿瘤，属于造血干细胞病变引发的血液肿瘤，会在患者体内形成纤维瘢痕组织，导致严重的血小板减少和贫血，患者表现出脾脏肿大、疲劳、虚弱和严重贫血等症状。而且，MF还具有转化为更具侵袭性疾病的风险，如急性髓系白血病（AML）。据统计，MF全球发病率约为1/50万，男性发病率高于女性，患者诊断的平均年龄为60岁。

目前，骨髓纤维化（MF）发病机制上尚不明确，约50%以上患者存在JAK2基因突变。MF治疗手段有限，除了上述提及的三款JAK抑制剂，还有多款在研MF新疗法，如艾伯维的BCL-XL/BCL-2抑制剂navitoclax、德琪医药的核输出抑制剂塞利尼索、新基的Luspatercept、诺华的TGF-β抑制剂NIS793。其中navitoclax已公布的2期临床研究REFINE队列3的新数据显示：在先前没有接受过JAK抑制剂（naive，初治）的MF患者中，navitoclax与JAK抑制剂ruxolitinib（鲁索替尼）联合治疗，患者的脾脏体积和症状表现出改善。