指南共识 | 2024CSCO 原发性骨髓纤维化（MF）诊疗指南

原发性骨髓纤维化

1.治疗前评估

【注释】

原发性骨髓纤维化（PMF）属于BCR：：ABL1阴性经典型骨髓增殖性肿瘤（MPN）中的一种，与真性红细胞增多症和/或原发性血小板增多症后骨髓纤维化（post-PV/ETMF）一样，均以骨髓纤维化、血细胞异常和牌脏进行性增大为常见临床表现，故被统称为骨髓增殖性肿瘤相关骨髓纤维化（MPN-MF）。JAK2V617F、CALR和MPL等突变引起的JAK-STAT通路过度活化是这类疾病共同的发病机制，芦可替尼等针对该通路的靶向药物对本病相关症状具有显著疗效。

PMF的诊断有赖于骨髓活检，为了保证病理分析准确，骨髓活检组织长度应至少1.5cm，采用石蜡包埋，切片厚度为3~4μm，需要按照WHO（2016）分级确定纤维化程度。全套二代测序基因已经成为诊断、分型、治疗抉择和预后预测所必需，建议所有MPN患者均用外周血全面检査二代测序基因。骨髓纤维化患者骨髓容易干抽，因此更应该强调用外周血检查基因。

2.诊断标准（参考ICC2022）

【注释】诊断标准建议采用ICC2022版，包括明显纤维化期（overtPMF）和纤维化前/早期（pre-PMF）。pre-PMF需要与ET相鉴别，鉴别重点在于骨髓活检病理表现，ET患者年龄调整后的骨髓增生程度无或轻微增高，髓系和红系造血无显著增生，巨核细胞胞质和细胞核同步增大，体积大至巨大，细胞核高度分叶（鹿角状），嗜银染色纤维化分级常为MF-0；纤维化前/早期PMF患者年龄调整后的骨髓增生程度显著增高，髓系造血显著增生，红系造血减低，巨核细胞细胞核体积的增大超过胞质，体积小至巨大，成簇分布，细胞核低分叶呈云朵状，嗜银染色纤维化分级常为MF-0或MF-1。Pre-PMF应该看作与明显纤维化期PMF同一个疾病的不同分期，因此，其预测模型和治疗原则可以相互借鉴和参考。

3.分期

4.危险分层

【注释】

^a染色体核型不良预后包括复杂核型、+8、-7/7q-、i(17g)、-5/5q-、12p-、inv(3)或11q23重排的单个或两个异常。

^bHMR突变MIPSS70包括：ASXLI、SRSF2、EZH2、IDHI、IDH2，MIPSS70+v.2中增加了U2AF1Q157。

^c严重贫血：Hb<80g/L（女性），<90g/L（男性）；中度贫血：Hb<80~99g/L（女性），<90~109g/L（男性）。

^d染色体核型非常高危（VHR）：含单一/多发-7、i(17q)、inv(3)/3q21、12p-/12p11.2、11q-/11q23的异常，或者其他常染色体三体（例如+21、+19），但不包含+8/+9。

5.治疗

【注释】

^aPMF的治疗策略主要依据患者的预后分组和临床症状决定，针对相对低危的患者，由于生存期较长，且缺乏安全的根治性手段，以往多采用观察或者对症治疗措施，但是，近年来已经有一些采用各种干扰素治疗相对低危患者的临床研究，以期改变这类患者的长期预后。针对中高危患者，由于预后不良，需要考虑异体造血干细胞移植。因此，如何识别预后不良的高危人群非常关键。随着研究的深人，近年越来越强调基因和染色体等遗传学预测指标的重要性，因此，基于遗传学MIPSS70+v2等的预后评价体系成为指导分层治疗的重要依据。

^b芦可替尼是近年来针对PMF症状治疗的重要进展，有学者认为MPN10评分>44分（或者单项评分>6分和脾脏肋缘下>15cm是强烈推荐芦可替尼治疗的指征，但在真实世界中该指征并非绝对。

芦可替尼治疗的注意事项如下。血液学毒性：芦可替尼起始剂量主要根据血小板计数的数目确定，最终剂量按照血小板数目调整，用药后每2~4周需要监测血常规，直至血常规稳定后延长间隔。前4周不应增加剂量，调整剂量间隔至少2周，最大用量为每次25mg，每日2次。治疗过程中血小板计数<100×10⁹/L时应考虑减量；血小板计数<50×10⁹/L或中性粒细胞绝对计数<0.5×10⁹/L应停药。停药应在7~10天内逐渐减停，应避免突然停药，停药过程中可以加用泼尼松20~30mg/d。中性粒细胞缺乏患者停用芦可替尼后通常可逆，贫血患者可以采用下述MF相关贫血的治疗，也可以输注红细胞治疗（移植候选者应输注去白红细胞），通常情况下不需要调整芦可替尼剂量。芦可替尼可能增加感染风险，慢性乙肝感染或者隐匿性感染患者，需要监测HBV-DNA，并酌情考虑抗病毒预防或者治疗，带状疱疹感染预防也需要考虑。如果怀疑进行性白质脑病，需要停用芦可替尼。皮肤癌（非黑色素瘤）也有报道，因此需要定期皮肤检查。

^c吉卡昔替尼片（曾用名杰克替尼片）是一种新型JAK和激活素受体1（ACVR1）抑制剂，对JAK2和TYK2有强抑制作用，除了具有显著的缩脾和减轻症状等效果，还可以通过抑制ACVR1活性，降低铁调素转录改善铁代谢失衡，增加血红蛋白，降低MF患者贫血发生率和减少输血依赖。

^d高危和极高危患者，异基因造血干细胞移植前后均可以联合芦可替尼治疗，可以将芦可替尼作为移植物抗宿主病预防的一部分，但是具体方式目前缺乏循证医学证据。异体移植时机的选择也缺乏循证医学证据，如果芦可替尼等药物获得理想疗效，那么，移植时机适当推迟至芦可替尼疗效开始丧失时再做可能是合适的。对于非移植候选者，可以采用中低危组患者的对症治疗措施。

^e脾切除术的指征：有症状的门脉高压（如静脉曲张出血、腹水），药物难治的显著脾大（>肋下15cm）伴有疼痛或合并严重恶病质，以及依赖输血的贫血。相反，严重的血小板减少是即将发生白血病转化的标志，切脾无法改善此类患者的预后。移植前是否需要切除脾脏存在争议，目前认为大多数患者不需要预先切脾，显著脾大（>肋下15cm）者切脾后再做移植可能有利于长期预后。

^f针对MF相关或者芦可替尼治疗后贫血和/或血小板减少的患者，研究发现选择吉卡昔替尼可能有利于减轻贫血，甚至于改善贫血。还可以考虑大剂量促红细胞生成素、雄激素、沙利度胺、小剂量泼尼松等单独或者联合治疗，其中沙利度胺、雄激素和小剂量泼尼松建议联合使用。大剂量促红素是否仅针对血清EPO<500U/L，的患者有效，目前尚缺乏足够的研究数据。来那度胺代替沙利度胺可能有效，尤其是出现del（5q31）染色体核型的患者，但是需要慎重评估其对中性粒细胞和血小板的不良影响。罗特西普虽然已经被尝试用于PMF伴有严重贫血的患者，但是其Ⅲ期临床对照研究尚未完成，因此，需要慎重尝试，SF3B1基因突变或存在环形铁粒幼细胞者尤其可能有效。Ⅱ期研究中，塞利尼索显示出改善MF相关贫血的效果，因此可以酌情试用。难治患者，去甲基化药物可能有效。

^g诊断时已经加速或者急变的患者，可以根据急变时的基因类型选择针对急性髓细胞白血病的各种诱导治疗，包括强烈化疗、靶向药物治疗（如IDH抑制剂）、去甲基化药物±强烈化疗或者维奈克拉。如果伴有显著症状及脾大，也可以同时用芦可替尼对症治疗，否则可以逐渐停用芦可替尼。有移植机会者诱导治疗后可以序贯异基因造血干细胞移植，无移植机会者建议长期维持治疗。对于异基因造血干细胞移植的时机，有学者认为，移植前只需疾病逆转至慢性期，而不需达完全缓解。

常用药物

1.芦可替尼起始剂量

2.吉卡昔替尼：100mgb.i.d.。

3.沙利度胺：50mg q.n.。

4.雄激素：司坦唑醇2mgti.d.（或者达那唑0.2gt.i.d.）。

5.泼尼松：0.5mg/（kg·d）q.d.，1个月后逐渐减量。

6.大剂量促红细胞生成素：每周30000~50000U，皮下注射。

7.羟基脲推荐从30mg/（kg·d）q.d.开始，1周后改为5~20mg/（kg·d）q.d.，按照血液指标逐渐调整剂量，直至理想疗效后长期维持。

8.干扰素α、聚乙二醇千扰素α、罗培干扰素α-2b用法参考PV章节内容。

9.去甲基化药物，含地西他滨和阿扎胞苷，可以参考在MDS治疗中的剂量，但是PMF治疗中的最佳剂量依然缺乏循证医学证据。

10.维奈克拉：可以参考急性髓细胞白血病的用法，但可能需要酌情调整。

11.克拉屈滨：5mg/（m²·d）x5d，每次静脉输注2小时，每月1个疗程，重复4~6个月。

12.美法仑：2.5mg/次，口服，每周3次。

13.白消安：2~6mg/d，口服，密切监测血常规并调整剂量。

14.塞利尼索：60mg/周，口服，需要强效止吐药物配合，剂量可以酌情调整。

【注释】

芦可替尼治疗耐药患者预后不良，需要注意复查染色体和非驱动基因，并选择合适患者进行异基因造血干细胞移植。非移植候选者，可以考虑低强度治疗，一旦无法获得完全缓解，患者预后极差。芦可替尼耐药并停用的患者，可以酌情中断一段时间后再次恢复芦可替尼治疗，依然有可能获得缩小脾脏和改善症状的疗效。多项研究显示：吉卡昔替尼治疗可有效减轻芦可替尼不耐受和耐药患者的脾大，改善MF相关的症状负担，并且有助于提高贫血患者的血红蛋白水平。

6.疗效评价标准