认识疾病 | IDH突变在急性髓性白血病靶向治疗中的临床应用
急性髓系白血病（AML）是一种以骨髓中骨髓造血祖细胞克隆增殖失控为特征的血液系统癌症。标准治疗方案以化疗为主，但目前临床上还存在许多治疗难题，比如AML患者易发生耐药复发、预后差等特点。据不完全统计，急性髓系白血病65岁以上患者的5年生存率＜10%。故临床上对于AML患者的治疗更具挑战性，亟待新的治疗方法，以提高患者的生存率，改善患者的生活质量。
与AML预后的相关因素，主要包括患者年龄、体能状态、是否有合并症、AML相关的基因是否变异等特征。
檬酸脱氢酶(IDH)突变是包括急性髓系白血病(AML)和骨髓增生异常综合征(MDS)在内的髓系疾病中常见的基因变异。因此，在众多调控肿瘤代谢的靶点中，IDH于是站在了聚光灯下，相关的肿瘤代谢新药研发也成为了临床治疗的热点领域。
IDH抑制剂通过作用于肿瘤细胞中的IDH突变位点，使体内致癌代谢物2HG减少，从而诱导组蛋白去甲基化，达到抑制肿瘤发展的效果。IDH抑制剂根据作用靶点分为IDH1抑制剂、IDH2抑制剂和IDH1/IDH2抑制剂三种。
No.1
IDH1突变抑制
目前上市的IDH1突变抑制剂主要有Ivosidenib（AG120），中文名叫艾伏尼布(CSN17323)，其于2018年7月被FDA批准上市，用于治疗复发性或难治性急性骨髓性白血病及由FDA批准伴随诊断测试检测侦测出的易感IDH1突变患者。
艾伏尼布的临床疗效优异，作为口服制剂，艾伏尼布服用方便，耐受性非常好。当然，如果IDH1突变患者同时伴有FLT3、NRAS、KRAS等“信号突变”，则发生艾伏尼布耐药的可能性较大。反之，患者对艾伏尼布的应答率可达到在50%以上。
No.2
IDH2突变抑制剂
IDH2突变抑制剂有Enasidenib（AG-221），中文名叫恩西地平(CSN17069)，于2017年8月上市，用于治疗携带IDH2突变的复发性或难治性急性骨髓性白血病。
恩西地平的疗效在一项纳入199例携带IDH2突变的复发或难治性AML患者的单臂研究中得到证实。在接受最短6个月的治疗后结果显示：大约19%的患者实现完全缓解，中位缓解持续期为8.2个月；4%的患者实现部分血液学缓解，中位缓解持续期9.6个月；在157例因为AML需要输血或血小板的患者中，34%在接受enasidenib治疗后不再需要输血。
No.3
IDH1和IDH2突变的新型双重抑制剂
IDH突变亚型转化，是对IDH抑制剂产生获得性耐药的主要机制之一，无论是由细胞质的IDH1突变转为线粒体的IDH2突变，或反之亦然。已有临床数据表明，当使用单一靶向IDH1突变或靶向IDH2突变的抑制剂时，细胞质的IDH1突变和线粒体的IDH2突变会相互转化。
HMPL-306是一种研究性、高选择性口服IDH1/2 双重抑制剂，通过同时抑制IDH1和IDH2突变，该候选药物有望为具有IDH突变的癌症患者提供治疗效益，并可能解决因亚型转化导致的IDH抑制获得性耐药问题。
目前，HMPL-306的I期临床试验正于中国（NCT04272957）、美国和欧洲（NCT04764474）的恶性血液肿瘤患者；以及美国和欧洲的实体瘤患者（NCT04762602）中开展。 全国约有13家临床试验机构正在开展一项“HMPL-306在伴IDH1和/或IDH2突变的恶性髓系血液肿瘤中的安全性、药代动力学和疗效的多中心、开放I期临床研究”。研究的第一阶段，剂量递增（25mg、50mg、100mg、200mg、250mg）已经结束，并显示了良好的安全性和有效性。目前决定在疗效显著的150mg进行剂量扩展阶段，计划招募20名患者。
No.4
IDH 抑制剂的应用与展望
总体上来说，IDH抑制剂已经表现出良好的临床应用前景，将会给急性髓系白血病的临床治疗带来巨大的临床效益。当然，我也仍需要进一步研究IDH1突变的功能异质性，包括2－HG、DNA甲基化和组蛋白修饰的下游效应等，以明确这些因素在肿瘤发生中的作用，以及它们在细胞代谢方面的重要影响。
肿瘤代谢疗法通过降低致癌代谢物间接抑制肿瘤生长，将来依旧是一个主要治疗癌症的研发方向。目前来看，异柠檬酸脱氢酶(IDH)抑制剂的临床安全性数据和有效性数据均比较乐观，有望成为抗肿瘤药物的热门靶点。其中，能够同时抑制IDH1和IDH2突变的候选药物，不仅有望能够为具有IDH突变的癌症患者提供治疗效益，而且可能会解决因亚型转化导致的IDH抑制获得性耐药问题。
参考文献：
[1] FDA Grants Approval of TIBSOVO?, the First Oral, Targeted Therapy for Adult Patients with Relapsed/Refractory Acute Myeloid Leukemia and an IDH1 Mutation
[2]Yang Hui,Ye Dan,Guan Kun-Liang et al. IDH1 and IDH2 mutations in tumorigenesis: mechanistic insights and clinical perspectives.[J] .Clin. Cancer Res., 2012, 18(20): 5562-71.
[3] Agios spotlights promising data for IDH1 drug, putting it on the path to FDA submission
[4] S Choe S et al. Blood2019;134(Supplement_1):545. doi:10.1182/blood-2019-122671.
[5] HardingJJ et al. Isoform Switching as a Mechanism of Acquired Resistance to Mutant IsocitrateDehydrogenase Inhibition. Cancer Discov. 2018;8(12):1540-1547. doi:10.1158/2159-8290.CD-18-0877.
[6] DelahousseJ et al. Circulating oncometabolite D-2-hydroxyglutarate enantiomer is asurrogate marker of isocitrate dehydrogenase-mutated intrahepaticcholangiocarcinomas. Eur J Cancer. 2018;90:83-91. doi:10.1016/j.ejca.2017.11.024.
微信扫一扫 