2019版原发性骨髓纤维化诊断与治疗中国指南（上）

2019版原发性骨髓纤维化诊断与治疗中国指南（上）

原发性骨髓纤维化(primary myelofibrosis, PMF)的诊治在近年又有了长足的进展，如WHO诊断标准的更新、芦可替尼临床试验数据的更新以及该药在我国的上市。为给我国血液科医生提供PMF的规范化临床实践指导，由中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组牵头，在《原发性骨髓纤维化诊断与治疗中国专家共识(2015年版)》基础上制定了本指南。

一、诊断程序

病史采集

必须仔细询问患者年龄、有无血栓栓塞病史、有无心血管高危因素(如高血压、高血脂、糖尿病、吸烟和充血性心力衰竭)，有无疲劳、早饱感、腹部不适、皮肤瘙痒和骨痛，以及活动力、注意力、此前1年内体重下降情况，有无不能解释的发热或重度盗汗及持续时间，有无血制品输注史和家族有无类似疾病的患者等。采用骨髓增殖性肿瘤总症状评估量表(MPN-SAF-TSS，简称MPN-10)对患者进行症状负荷评估。

实验室检查

以下实验室检查应作为疑诊PMF患者必检项目：

①外周血细胞计数;

②骨髓穿刺涂片和外周血涂片分类计数;

③骨髓活检活组织切片病理细胞学分析;

④染色体核型分析(±FISH)(如果骨髓{L-End} “干抽{L-End} “，可用外周血标本);

⑤JAK2、MPL和CALR基因突变和BCR-ABL1融合基因检测(如果骨髓{L-End} “干抽{L-End} “，可用外周血标本)，ASXL1、TET2、DNMT3a、SRSF2、U2AF1、EZH2、IDH1/2、SF3B1、TP53和CBL等基因突变作为二线检测;

⑥血清红细胞生成素(EPO)水平、尿酸、乳酸脱氢酶、肝功能、血清铁、铁蛋白等生化检查;

⑦肝脏、脾脏超声或CT检查，有条件单位推荐MRI检测测定患者脾脏容积;

⑧有可能接受造血干细胞移植(HSCT)的患者进行HLA配型。

骨髓活检活组织切片病理细胞学分析

1.病理细胞学分析：

PMF的诊断有赖于骨髓活检，为了保证准确病理分析，活检组织长度应至少1.5 cm，采用石蜡包埋，切片厚度为3~4 μm。骨髓活检活组织切片染色应包括常规HE和(或)Giemsa、网状纤维(嗜银)染色外，尚须进行糖原(PAS)染色、氯乙酸AS-D萘酚酯酶染色(CE)和普鲁士蓝染色(铁染色)等细胞化学染色，以及用CD34和CD61单抗进行免疫组织化学染色。

光镜下分析至少应包括以下内容：

①细胞增生程度：是减低、正常还是活跃，增生程度是否与患者年龄相符(20~30岁：造血组织70%~60%;40~60岁：造血组织50%~40%;70~80岁：造血组织40%~30%;{L-End} >80岁：造血组织20%~10%);

②粒系细胞：增多、正常还是减低，有无核左移;

③红系细胞：增多、正常还是减低，有无核左移;

④粒/红比值(结合PAS和CE染色);

⑤巨核细胞：增多还是减低，分布方式(随机分布、疏松成簇分布、密集成簇分布、骨小梁旁异常分布)，细胞大小，细胞核的形态(正常/分叶过多/分叶减少/裸核);

⑥CD34+细胞：比例(0~9%/10%~19%/≥20%)，有无成簇({L-End} >3个细胞);

⑦纤维分级[根据WHO(2016)标准]：纤维分级、胶原分级和骨硬化级别;

⑧有无窦内造血细胞。综合分析以上参数后再作出可能诊断。

2.骨髓纤维化分级标准：

采用WHO(2016)标准

WHO(2016)骨髓纤维化分级标准

二、诊断与鉴别诊断

诊断标准

采用WHO(2016)诊断标准，包括纤维化前(prefibrotic)/早(early)期PMF(表2)和明显纤维化(overt fibrotic)期PMF(表3)。

表2 纤维化前/早期原发性骨髓纤维化诊断标准

表3 明显纤维化期原发性骨髓纤维化诊断标准

鉴别诊断

导致反应性骨髓纤维化的常见原因有感染、自身免疫性疾病、慢性炎性疾病、毛细胞白血病或其他淋巴系统肿瘤、骨髓增生异常综合征(MDS)、转移性肿瘤及中毒性(慢性)骨髓疾患。

纤维化前/早期PMF应与原发性血小板增多症(ET)进行鉴别，二者的鉴别主要是依靠骨髓活检病理组织学形态分析。{L-End} “真正{L-End} “ET患者年龄调整后的骨髓增生程度无或轻微增高，髓系和红系造血无显著增生，巨核细胞胞质和细胞核同步增大，体积大至巨大，细胞核高度分叶(鹿角状)，嗜银染色纤维化分级常为MF-0;纤维化前/早期PMF患者年龄调整后的骨髓增生程度显著增高，髓系造血显著增生，红系造血减低，巨核细胞细胞核体积的增大超过胞质，体积小至巨大，成簇分布，细胞核低分叶呈云朵状，嗜银染色纤维化分级常为MF-0或MF-1。

有血细胞减少的PMF应与MDS合并骨髓纤维化进行鉴别诊断：近50%的MDS患者骨髓中有轻至中度网状纤维增多(MF-0或MF-1)，其中10%~15%的患者有明显纤维化(MF-2或MF-3)。与PMF不同的是，MDS合并骨髓纤维化常为全血细胞减少，异形和破碎红细胞较少见，骨髓常显示明显三系发育异常，胶原纤维形成十分少见，而且常无肝脾肿大。

三、预后判断标准

诊断标准

PMF患者确诊后应根据国际预后积分系统(IPSS)、动态国际预后积分系统(DIPSS)或DIPSS-Plus预后积分系统(表4)对患者进行预后分组。IPSS适合初诊患者，而DIPSS和DIPSS-Plus则适合患者病程中任一时点的预后判定。

表4 国际预后积分系统(IPSS)和动态国际预后积分系统(DIPSS)

针对中国PMF特征修订的IPSS(IPSS-Chinese)或DIPSS(DIPSS-Chinese)积分如下：

①IPSS或DIPSS低危组(0分);

②中危-1、触诊无脾脏肿大或PLT{L-End} <100×109/L(1分);

③IPSS或DIPSS中危-2(2分);

④IPSS或DIPSS高危(3分)。依据积分分为低危(0~1分)、中危(2~3分)和高危(4~5分)三组。

近年，随着对PMF基因突变谱系的阐释，有关基因突变的预后意义也有了初步探讨。意大利一个研究组将JAK2、CALR和MPL基因突变与IPSS预后参数结合，提出了一个PMF新预后积分系统：有体质性症状(在确诊PMF前1年内体重下降10%和(或)不能解释的发热或重度盗汗持续超过1个月)、外周血原始细胞比例{L-End} >1%、HGB{L-End} <100 g/L、JAK2V617F(+)各赋予1分，患者年龄{L-End} >65岁、WBC{L-End} >25×109/L和MPL(+)、无JAK2、CALR和MPL基因突变各赋予2分，将患者分为极低危(0分)、低危(1分)、中危(2分或3分)、高危(4分或5分)和极高危(6分或以上)五组。研究证实该预后积分系统对患者的预后效应高于IPSS系统。新近又提出了MIPSS70和MIPSS70-plus预后积分系统，但其临床实际应用价值尚待进一步验证。