创新药系列：Momelotinib

骨髓纤维化是一种血液系统罕见病

骨髓纤维化是一种骨髓增生性肿瘤（MPN），属于造血干细胞病变引发的血液肿瘤，全球发病率约为1/50万，属于罕见病，发病年龄中位数为65岁，患者中位生存期为3.5-5.5年。

骨髓纤维化分为原发性和继发性两种，发病机制尚未明确，约50%以上的患者存在JAK2基因突变。

骨髓纤维化的治疗方案取决于患者年龄、血细胞计数异常情况、疾病进展和整体健康状况。常见方案包括：JAK抑制剂、放化疗、脾切除术等。

图1 骨髓纤维化疾病特征

贫血是骨髓纤维化患者高度未满足的临床需求

骨髓纤维化患者在确诊时，约40%已出现贫血，几乎所有患者最终都可能发生贫血。接受最常用的JAK抑制剂治疗的患者通常需要输血，超过30%的患者会因贫血而停止治疗。

临床研究显示，贫血和输血依赖性与骨髓纤维化患者的预后不良和总生存率下降密切相关。

图2 骨髓纤维化患者贫血状态与生存期密切相关

图3 骨髓纤维化患者输血依赖与生存期密切相关

Momelotinib可抑制3种关键信号通路，有潜力改善贫血

Momelotinib是一种选择性的、口服生物利用度高的JAK1、JAK2和ACVR1/ALK2抑制剂。

Momelotinib不仅可以通过抑制JAK-STAT信号通路的活化来治疗骨髓纤维化；同时可抑制ACVR1/ALK2通路介导的铁调素（hepcidin）产生（高水平的hepcidin与患者贫血和不良预后密切相关）。

Momelotinib具有改善贫血以及改善全身症状和脾肿大的潜力。

图4 Momelotinib结构及作用机制

Ⅲ期临床试验MOMENTUM治疗方案

2022年1月，Sierra Oncology宣布了一项Momelotinib治疗骨髓纤维化Ⅲ期临床试验的积极顶线结果。

MOMENTUM入组了195名经JAK抑制剂治疗的骨髓纤维化患者，出现贫血症状（Hgb<10g/dL）。

双盲阶段：130患者接受200mg Momelotinib治疗，65名患者接受600mg达那唑治疗。该试验主要终点为治疗第24周的TSS（总体症状评分）响应率，次要终点为治疗第24周的输血依赖率（TI）和脾脏反应发生率（SRR）。开放标签阶段：所有患者接受200mg Momelotinib治疗。

图5 MOMENTUM临床试验方案

MOMENTUM试验达到积极顶线结果

该试验达到关键主要终点：治疗24周时，momelotinib组达到总体症状评分（TSS）较基线改善超过50%的患者比例为25%，对照组该数值为9%（p=0.0095）。

试验也达到关键次要终点，24周时不依赖输血的患者比例：momelotinib组为31%，对照组为20%；脾脏体积减少超过35%的患者比例：momelotinib组为23%，对照组为3%。

安全性方面，momelotinib组3级以上TEAEs发生率为53.8%，对照组为64.6%。

表1 MOMENTUM临床试验结果

Momelotinib开发里程碑

基于该项临床研究的积极结果，Sierra Oncology公司计划于2022年第二季度向美国FDA提交NDA，有望于2023年实现商业化。

此外，2022年上半年，Sierra Oncology公司也将开展momelotinib联合BRD4 BET抑制剂SAR515治疗骨髓纤维化的临床试验，有望进一步提高骨髓纤维化患者的临床获益。

图6 Momelotinib开发里程碑

国内多家药企布局骨髓纤维化靶向药物

国内有多家药企致力于骨髓纤维化靶向药物的开发，如泽璟制药、邦顺制药、正大天晴、赜灵生物的JAK抑制剂；信达生物的PI3Kδ抑制剂；加科思的BET抑制剂等。

表2 国内骨髓纤维化靶向药物研发格局

泽璟制药JAK抑制剂杰克替尼开展多项自免/肿瘤适应症临床研究

杰克替尼是泽璟制药研发的一款氘代Momelotinib（口服及外用乳膏两种剂型），在骨髓纤维化、重症斑秃、特发性肺纤维化、强直性脊柱炎、中重度斑块状银屑病、中重度特应性皮炎、移植物抗宿主病等领域均在开展临床研究。其中，杰克替尼治疗骨髓纤维化获得美国FDA孤儿药资格认定。

表3 泽璟制药杰克替尼研发管线

杰克替尼治疗骨髓纤维化Ⅱ期临床结果积极

2021年12月，浙江大学第一附属医院金洁教授在ASH大会上报告了杰克替尼治疗骨髓纤维化Ⅱ期临床试验的最新数据。该试验入组了118名患者，接受100mg BID、200mg QD两个剂量组治疗。试验的主要终点：第24周脾脏体积较基线减少≥35%（SVR35）的患者比例；次要终点：第24周与基线相比MPN-SAF TSS降低≥50%、红细胞输血和血红蛋白 (Hgb) 改善的患者比例。

试验结果显示：第24周100mg BID组的SVR35为51.5% (34/66)，200mg QD组的SVR35为28.8% (15/52)；BID和QD组在第24周TSS从基线改善≥50%的患者比例分别为63.6% (42/66) 和 53.8% (28/52)；基线Hgb≤100g/L的59名患者中，35.6%(21/59)在第24周时升高≥20g/L，基线时依赖输血的6名患者中，有2名患者在治疗后不依赖输血。

杰克替尼治疗中国骨髓纤维化患者表现出良好的有效性、耐受性和安全性。后续研究将提供杰克替尼长期疗效和安全性数据。