原发性骨髓纤维化（PMF）是一种骨髓增殖性肿瘤，PMF 患者常常出现脾脏肿大、体质性症状等多种临床表现，这些问题严重影响患者生活质量与生存预后。芦可替尼可显著改善 PMF 的脾脏肿大及多种临床症状，不良反应较少；联合其他治疗可以获得更好疗效。本文将通过一个病例为大家展示芦可替尼联合 DTP 方案给患者带来的临床获益。
作者介绍：郑正津 主任医师 福建医科大学附属协和医院血液科
1.常规检查
血常规：WBC 8.7X109/L
Hb62 g/L
PLT 171X109/L
N73%，L24%，M7%
临床表现：慢病，腹胀、乏力、体重减轻
查体：腹部稍膨隆，肝大，肋下 4 cm，巨脾，甲乙线 12 cm，甲丙线 15 cm，丁戊线+4 cm
2. 骨髓检查
骨髓形态：骨髓干抽；外周血见「幼红幼粒」
分子遗传学：JAK2V617F（+），CALR（-），MPL（-）。染色体因干抽，未见核分裂像。
诊疗过程
1. 诊断
原发性骨髓纤维化
预后分组DIPSS4 分，中危-2
MPN-10：38分
2. 治疗
第一阶段（巨脾、贫血为主）：
●羟基脲 0.5 gbid+ 沙利度胺 75 mg qn
● 干扰素（a-2b）1 万 uihqod
治疗 2 个月腹胀稍减轻，活动后乏力明显伴气促；仍巨脾；贫血无改善，Hb 58 g/L 左右。
第二阶段：
自 2017-11-15 予以芦可替尼 15 mgbidpo 治疗（脾1 线 13 cm，2 线 15 cm，3 线+3 cm；Hb 58 g/L，PLT 162X109/L）；
2 月后，Hb 68 g/L，脾肋下 9 cm（平脐水平）；
6 月后，Hb 76 g/L，脾肋下 7 cm，无明显不适；
12 月后，Hb 81 g/L，脾肋下 7 cm，无明显不适。
MPN-10 降至13 分
第三阶段：
芦可替尼 15 mg bid 维持治疗，Hb 维持在 80-86 g/L；
15 个月后（2019 年 2 月），芦可替尼联合 DTP（达那唑+沙利度胺+泼尼松）方案治疗；
联合治疗 2 月后 Hb 92 g/L，脾肋下 9 cm，无明显不适；
联合治疗 4 月后 Hb 99 g/L，脾肋下 7 cm，无明显不适；
联合治疗 6 月后 Hb 103 g/L，脾肋下 6 cm，无明显不适。
MPN-10 降至7 分
原发性骨髓纤维化患者的诊断和治疗中应该注意什么，联合治疗的时机和方案如何选择？听听专家们怎么说
专家介绍
【马丽萍说病例】
这是一例非常经典的原发性骨髓纤维化患者，从诊断到治疗如教科书一样。在治疗决策中，以预后积分系统为基础。该例患者在（初始治疗）疗效不满意的情况下，换用了芦可替尼治疗，在治疗一年以后，患者疾病非常稳定，症状好转，血红蛋白恢复到 80 g/L 左右，脾脏比原来缩小。之后，在芦可替尼的基础上又加了一些免疫抑制剂治疗，使血红蛋白恢复到 100 g/L 左右。这个成功的病例确实让我们体会到，原发性骨髓纤维化早期治疗、早期干预对（延缓）病人的进展是非常好的。
该病例有什么遗憾的地方？第一，仅仅做了 JAK2、CALR、MPL 基因检测，对骨髓纤维化的演变，尤其是其发展为急性白血病等的风险，一些其他的突变基因也是有帮助的。第二、巨核细胞的形态，对于原发性骨纤、血小板增多症、红细胞增多症——MPN 最经典的三个类型的鉴别，还是有帮助的，希望大家在骨髓活检的描述中，给到巨核细胞的形态如何异常。总之这是一个非常好的病例，使我们对原发性骨纤有更好的认识，对它的治疗——积极选择靶向药物以及结合其他的治疗，也有很大的帮助。
专家介绍
【孙志强说病例】
这是一个 65 岁的女性，经过相关检查确诊为原发性骨髓纤维化，DIPSS 评分 4 分，危险分层属于中危-2，MPN-10 评分 38 分。根据血小板水平，给予芦可替尼 15 mg bid 治疗。治疗以后，患者贫血症状得以改善，Hb 升到了 80 g/L 左右；脾脏从 9 cm 缩小到 7 cm。为了进一步改善贫血，又给予了 PTD 治疗，即沙利度胺、达拉唑和泼尼松。经过治疗以后，患者的贫血持续改善，Hb 上升到约 100 g/L，同时脾脏缩小到 6 cm。所以整个治疗是非常有效的，贫血的症状得到了改善，Hb 从约 50 g/L 达到 100 g/L 以上，同时患者的体质症状得到改善，MPN-10 从治疗前的 38 下降到治疗后的 7。这个病人从她的体质性症状，到贫血的改善，到脾脏的缩小，都是成功的。
同时我们在用药过程中要注意药物的毒副作用，这个病例我们没有看到相关的血液学毒性，没有看到贫血的加重、血小板的降低。所以，整体来说这是一个成功的病例，也是经典的一个病例。
专家介绍
【谢双峰说病例】
该病例有两年的病史，起病时主要是脾大，但血象是正常的。脾大查因要考虑有可能是血液系统的骨髓增殖性疾病。对于骨髓纤维化的诊断，pre-PMF 和 PMF 的区别在于病理的网状纤维化的级别，是 ≤ 1 级还是 2-3 级。临床医生要和病理科保持充分良好的沟通，与病理科密切配合，这非常重要。
在治疗方面，在芦可替尼之前，治疗两个月脾脏没有变化；用芦可替尼治疗后，脾脏从 13 cm 降到了 9 cm，结果相当不错，这实际上是病人的自身对照，可以说非常明确。芦可替尼是一个 JAK-STAT 通路的抑制剂，治疗的指征主要是肝大脾大或者是有体质性症状如盗汗、早饱、疲乏等，此时使用芦可替尼能够让病人获益。该病例使用芦可替尼两个月之后，症状好转了很多，脾脏降到了 9 cm，效果非常好。之后，又加了达那唑、沙利度胺、强的松，此时效果更加稳定。
对于这类病例，我认为如果在诊断的时候，能够再做一些 MDS 相关基因检测，更充分地评价后期转白的风险，有没有高危基因，可能会更理想一点。
