认识疾病 | 原发性骨髓纤维化脾肿大：机制解析及靶向治疗进展

原发性骨髓纤维化（PMF）是一种骨髓增殖性肿瘤，其突出的临床表现之一是脾肿大。随着医疗技术的不断发展，对PMF脾肿大的发生机制和治疗方案有了更深入的理解。本文将从PMF脾肿大的发生机制、临床表现、治疗进展等方面进行全面解析。

髓外造血是PMF患者脾肿大的主要原因

PMF的主要病理特征是骨髓纤维组织增生、炎症因子异常表达、髓外造血、贫血及肝脾肿大等^[1]。其中，脾肿大作为PMF的重要临床表现，其发生机制复杂且多因素相互作用。1.髓外造血

髓外造血是PMF患者脾肿大的主要原因。骨髓微环境失调导致造血干细胞（HSC）和造血祖细胞（HPC）从骨髓定向迁移到脾脏，从而在脾脏红髓内形成髓外造血引起脾肿大。

2.细胞因子异常

多种细胞因子在PMF脾肿大过程中发挥重要作用。例如，白介素（IL）-6、IL-8、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、肝细胞生长因子和转化生长因子（TGF）-β等细胞因子均促进了骨髓纤维化的发生和发展^[3]。其中，TGF-β是目前促进骨髓纤维化最重要的细胞因子之一，它通过诱导血管生成及纤维化过程，进一步促进脾肿大。

3.基因改变

基因改变也是PMF脾肿大的重要因素。JAK2V617F突变携带者，脾肿大发生率较高。此外，HMGA2和GATA1等基因的表达异常也与PMF脾肿大的发生密切相关。HMGA2的上调可以促进TGF-β1和CXCL12通路的激活，进而影响髓外造血；而GATA1缺陷则可能导致TGF-β水平升高，促进骨髓纤维化和髓外造血。

PMF脾肿大临床表现为腹部肿块

PMF患者的脾肿大通常表现为可触及的腹部肿块，部分患者甚至可在肋下触及超过10cm的脾脏^[4]。脾肿大不仅会引起疲劳、乏力、体重减轻、感染、发热等非特异性症状，还可能因占位效应或压迫症状导致左季肋部或胃区的压迫感和疼痛感，餐后尤其明显^[5]。

靶向药物突破性治疗PMF脾肿大

随着医疗技术的不断发展，PMF脾肿大的治疗方案逐渐多样化，且疗效显著提高。传统药物及手术对治疗PMF脾肿大存在一定的局限性，随着JAK2等突变基因被发现，靶向药物的研发获得了突破性进展，PMF患者脾肿大的治疗得到了根本改变。1.传统治疗

传统治疗药物如羟基脲以及脾区放射治疗在一定程度上能够缓解PMF患者的脾肿大症状，但总体疗效较差，且相关副作用较多^[5]。脾是人体最大的免疫器官，全脾切除术后易发生感染、血小板增多、静脉血栓等一系列并发症，也存在较多副作用^[6]。

2.靶向治疗

靶向药物的出现为PMF脾肿大的治疗带来了显著变化，例如JAK1/2抑制剂、Aurora激酶A抑制剂（如Alisertib）和BCL-2/BCL-XL抑制剂（如Navitoclax）等^[5]。其中，JAK1/2抑制剂是最具代表性的靶向药物之一。

•芦可替尼：作为最早被批准用于治疗PMF的JAK1/2抑制剂，它能够显著改善患者的脾肿大症状。在我国可作为有脾肿大的IPSS/DIPSS/DIPSS-Plus中危-2和有严重症状性脾肿大（如左上腹疼或由于早饱而影响进食量）的中危-1PMF患者的一线治疗方案。然而，其疗效可能会随时间逐渐减弱，且部分患者会因不良反应而停药。

•Fedratinib：它是一种选择性的JAK2/FLT3抑制剂，与芦可替尼相比，具有更长的有效半衰期和更持久的JAK2抑制效果。研究表明，在治疗24周后，有37%的中危-2和高危的骨髓纤维化患者脾脏体积缩小≥35%。并且，它的血细胞减少概率较低，尤其适用于芦可替尼治疗失败的患者^[7]。

•Pacritinib：它也是一种选择性的JAK2/FLT3抑制剂，可通过抑制IL-1受体相关激酶1来抑制IL-1介导的炎症因子活化。研究显示，伴随严重血小板减少的PMF患者，接受Pacritinib治疗24周后，脾脏体积缩小≥35%的比例为23.1%，具有良好的治疗效果^[8]。

脾肿大是PMF患者的重要临床表现之一，其发生机制复杂且多因素相互作用。随着靶向药物的出现和发展，PMF脾肿大的治疗取得了显著进展。我们相信，在不久的将来，随着医疗技术的不断进步，将会探索出更多潜在的治疗靶点，PMF脾肿大的治疗会更加精准和有效。

参考文献：[1]Tefferi A. Primary myelofibrosis: 2021 update on diagnosis, risk Stratification and management. Am J Hematol, 2021, 96(1): 145–162.

[2]Cho SY, Xu M, Roboz J, et al. The effect of CXCL12 processing on CD34+ cell migration in myeloproliferative neoplasms. Cancer Res, 2010, 70(8): 3402–3410.

[3]Kong LZ, Li J, Wang RC, et al. Simultaneous follicular lymphoma and myelofibrosis:

认识疾病 | 原发性骨髓纤维化脾肿大：机制解析及靶向治疗进展