骨髓纤维化（MF）临床特征主要包括骨髓纤维组织增生、进行性脾大、体质性症状以及外周血细胞计数异常，且存在向白血病转化的风险。随着靶向药物的研发，酪氨酸激酶JAK抑制剂（JAKi）逐渐应用于MF的治疗中，其中吉卡昔替尼作为一种新型JAK和ACVR1抑制剂，在MF治疗中展现出了良好的前景。下面让我们一起来认识一下它~
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吉卡昔替尼的药理学特征[1]
●作用机制吉卡昔替尼通过抑制JAK1、JAK2、JAK3和TYK2的活性，阻断JAK-STAT信号转导通路，从而缓解炎症和脾大症状。此外，吉卡昔替尼还能通过抑制ACVR1活性降低铁调素转录，改善铁代谢失衡和贫血。
具体而言，吉卡昔替尼抑制了STAT蛋白的磷酸化、二聚化和核转位，进而抑制其转录调控活性，抑制了相关疾病的发生和发展。同时，吉卡昔替尼通过影响BMP6-ACVR1-SMAD和IL-6-JAK-STAT3信号通路，下调铁调素表达，增加循环系统中的铁和血红蛋白，刺激红细胞生成，从而改善贫血。
●药代动力学特点吸收：药代动力学研究表明，单次口服100mg吉卡昔替尼后，在2～3小时内达到最大血药浓度。2次/天给药的峰浓度和谷浓度之间的波动较1次/天给药减小，有利于药物更长时间发挥作用。
分布：食物对吉卡昔替尼的药代动力学影响较大，高脂标准餐可明显增加其吸收，因此建议患者空腹状态下服药。
代谢：吉卡昔替尼主要通过细胞色素P450 3A4酶（CYP3A4）代谢消除，少量由CYP1A2代谢，与强效CYP3A4抑制剂，如红霉素、环丙沙星等合用时需适当减少剂量。
排泄：在MF患者中，吉卡昔替尼的平均清除半衰期约为3小时，主要通过粪便排出体外，少量从尿液排出。
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吉卡昔替尼在MF治疗中的应用[1]
✧有效且持久吉卡昔替尼治疗MF有效性和安全性的3项Ⅱ期临床试验（ZGJAK002、ZGJAK006和ZGJAK017）和1项Ⅲ期临床试验（ZGJAK016）表明，吉卡昔替尼能够显著改善MF患者的脾大、体质性症状和贫血，且耐受性良好。
●Ⅱ期临床试验ZGJAK002：吉卡昔替尼100mg 2次/天组治疗24周时脾脏体积较基线缩小≥35%（SVR35）患者比例达到54.8%，高于200mg 1次/天组的31.3%。因此，推荐吉卡昔替尼100mg 2次/天作为后续临床试验的给药方案。
●Ⅲ期临床试验ZGJAK016：吉卡昔替尼组（吉卡昔替尼100mg 2次/天）治疗24周时SVR35的患者比例显著高于羟基脲组，分别为72.3%和17.4%。同时，吉卡昔替尼组在改善MF相关症状总评分下降≥50%（TSS50）方面也优于羟基脲组。
长期随访数据显示，吉卡昔替尼在JAKi初治MF患者中，治疗持续超过48周的患者比例高达74.2%，48周SVR35患者比例为60.9%，中位最佳脾脏体积缩小百分比为49.7%，显示出良好的疗效持久性。
✧安全性良好吉卡昔替尼在治疗过程中表现出良好的安全性。临床试验中，吉卡昔替尼组贫血和血小板计数降低的发生率低于羟基脲组，且多数不良反应为轻至中度。在芦可替尼治疗失败或不耐受的MF患者中，吉卡昔替尼也显示出良好的安全性。
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吉卡昔替尼治疗MF的常见不良反应及防治措施
吉卡昔替尼在MF的治疗中显示出了一定的疗效，但同时也存在一些不良反应。以下是吉卡昔替尼的三种主要不良反应和相应的防治措施[2]：
- 贫血
发生率：在临床试验中，吉卡昔替尼组患者的贫血发生率为15.2%（ZGJAK002试验）。
防治措施[3]：
- 监测血常规（通常安排患者2～3个月复查1次），特别是血红蛋白水平，及时发现贫血情况。
- 对于轻度贫血，可通过调整剂量或增加支持性治疗（如补充铁剂、维生素B12和叶酸）来管理。
- 对于严重贫血，可能需要考虑输血或使用其他促进红细胞生成的药物。
- 在治疗过程中，应根据患者的具体情况和耐受性调整吉卡昔替尼的剂量。
- 血小板计数降低
发生率：吉卡昔替尼组患者的血小板计数降低发生率为15.2%（ZGJAK002试验）。
防治措施[3]：
- 定期检查血常规（通常安排患者2～3个月复查1次），特别是血小板计数，及时发现血小板减少。
- 对于轻度血小板减少，可密切观察，必要时调整吉卡昔替尼的剂量。
- 对于严重血小板减少或出现出血症状，应立即停药，并给予相应的治疗，如输注血小板或使用止血药物。
- 患者在接受吉卡昔替尼治疗期间应避免可能增加出血风险的活动，例如篮球、足球等导致身体碰撞的运动。
- 感染性肺炎
发生率：在临床试验中，感染性肺炎的发生率为10.6%（ZGJAK002试验）。
防治措施[4]：
- 密切监测患者的体温、咳嗽、呼吸困难等感染症状，及时发现并处理。
- 对于出现感染症状的患者，应及时进行病原学检查，明确感染病原体，并选用敏感的抗生素进行治疗。
- 在治疗期间，患者应注意保持良好的个人卫生习惯，避免去人群密集的场所，减少感染风险。
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吉卡昔替尼作为一种新型JAK和ACVR1抑制剂，在MF治疗中展现出了显著的疗效和良好的安全性。其不仅能够缓解MF患者的脾大和体质性症状，还能有效改善贫血，提高患者的生活质量。尽管其显示出诸多疗效，但不良反应患者仍需防治。随着临床研究的深入和广泛应用，吉卡昔替尼的适应症也在不断增加，我们也期望有更多的创新药为MF患者所用！
参考文献：
[1]张仪,周虎,肖志坚,等. 盐酸吉卡昔替尼片在骨髓纤维化治疗中的应用[J]. 白血病·淋巴瘤,2024,33:(07)：392-398.DOI:10.3760/cma.j.cn115356-20240421-00054
[2]Zhang Y , Zhou H , Jiang Z ,et al. Efficacy, safety, and survival findings after long-term follow-up from ZGJAK002, a phase 2 study comparing jaktinib 100 mg twice daily with 200 mg once daily for myelofibrosis (MF)[J]. Blood, 2023,142Suppl 1:1814. DOI: 10.1182/blood-2023-179043.
[3]郭强,王京华.芦可替尼治疗骨髓纤维化的不良反应及其应对研究进展[J].肿瘤药学,2023,13(03):276-281.
[4]CHEN P， HUANG Z， CHEN L，et al. The relationships between LncRNA NNT-AS1， CRP， PCT and their interactions and the refractory mycoplasma pneumoniae pneumonia in children[J/OL]. Scientific Reports， 2021， 11(1): 2059. DOI:10.1038/s41598-021-81853-w.
