药物介绍 – “治癌”还是“致癌”？关于“白消安”那些不可不知的事

药物介绍 | “治癌”还是“致癌”？关于“白消安”那些不可不知的事

白消安（busulfan）作为一种常见的抗肿瘤药物，相信很多MPN的病友对白消安并不陌生，但它也是世界卫生组织公认的一级致癌物，因其药物副作用而在一类致癌物清单里排名第23位。

不少病友可能会因此产生疑虑，白消安到底是致癌还是治癌呢？该药究竟是天使还是魔鬼？本期药物介绍将为大家揭开“白消安”的神秘面纱。

百消安的由来

1951年一种甲烷磺酸类烷化剂被合成；1953年，科学家Galton等最早将这种甲烷磺酸类烷化剂试用于慢性粒细胞白血病，并证明了白消安对于慢性粒细胞白血病的疗效优于放疗；一年后，葛兰素史克研发的白消安片（Myleran?，马利兰）在美国上市；1999年，美国食品药品管理局（FDA）批准大冢制药公司生产的白消安注射液（BUSULFEX?，白舒非）上市；2018年，国产白消安注射液陆续获批上市。

白消安的作用机制

白消安是一种双官能烷化剂，其中两个不稳定的甲磺酸盐基团附着在四碳烷基链的两端。在水介质中，白消安水解以释放甲磺酸盐基团。这会产生活性碳离子，可以烷基化DNA。DNA损伤被认为是白消安大部分细胞毒性的原因。

白消安的适用人群及用法用量

白消安最主要用于慢性粒细胞性白血病慢性期的治疗和同种异体的造血干细胞移植前的预处理方案（白消安联合环磷酰胺），也可用于治疗真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、骨髓纤维化等疾病。

慢性粒细胞白血病（CML）：小剂量（通常4～6mg/d）即可明显抑制粒细胞生成，对慢性粒细胞白血病疗效显着（缓解率80%～90%）；但该药对缺乏费城染色体Ph1病人效果不佳。

原发性血小板增多症（ET）：医生常常会选择骨髓抑制性药物，白消安也是一种常用有效的药物。但这种药宜用小剂量，开始4～6mg/d，待血小板减少到初治时的50%时，剂量也减少一半；

真性红细胞增多症（PV）：白消安为真性红细胞增多症的二线治疗。通常2～4mg/d，口服。几周后可同时使血小板和白细胞计数下降至正常，停药后血细胞计数维持正常几个月至几年不等。由于该药可至严重骨髓抑制，用量不宜超过4mg/d。

骨髓纤维化（MF）：羟基脲治疗无效的MF患者，可应用白消安，推荐剂量为2-6mg/d,用药期间密切监测血常规。

白消安到人体后的经历过程

1、吸收：白消安易经胃肠道吸收，口服吸收效果良好, 但也有部分患者生物利用度较差。白消安在成人的生物利用度约为47%-103%，儿童约22%-120%。

2、分布：口服制剂和静脉制剂都符合一室模型，白消安与血浆蛋白的结合率为30%-50%, 与红细胞的结合率为47%。

3、代谢：白消安在体内可水解为4-甲磺基氧丁醇，经环化作用变为4-羟呋喃等物质。其代谢主要在肝内进行，在谷胱甘肽S转移酶（GST）的催化下, 与谷胱甘肽（GSH）形成结合物而排出体外, 而人体内GST最常见的活性形式——GSTA1呈现的多态性, 是造成口服白消安药动学个体差异的重要影响因素[3]。

4、排泄：静脉注射后2～3分钟内90%药物自血中消失。该药绝大部分代谢成甲烷磺酸，经肾脏随尿排出，但由于排泄缓慢，如反复用药可能逐渐在体内蓄积。

白消安的不良反应及用药注意事项

骨髓抑制：白消安最常见的副作用就是骨髓抑制。如果剂量过大、用药过久，可能会引起长期骨髓抑制。在服用期间，要注意监测血细胞，当血细胞数量骤降时，应暂时停药。

引发癫痫：由于白消安是一种高度亲脂的小分子, 能迅速分布到各组织中, 能轻易地透过血脑屏障, 导致有些患者在使用白消安时可能会发生癫痫，需要提前预防。
● 对于需要HSCT预处理使用大剂量白消安的患者，建议预防性给予抗癫痫药物；
● 根据临床医生判断，有些患者在使用白消安前，也可以提前使用安定来预防。

可能引起白内障、可致性腺萎缩、不育、肝脏静脉阻塞综合征等：因为白消安在体内代谢慢，药物累积过量可能会导致以上所以副作用；在使用白消安时，要注意药物清除率的问题，尽量加快白消安在体内的代谢。患者可通过减少白消安的用量，或服用其他药物加快代谢，具体需要主治医生评估。

可能致畸胎：妊娠前3个月禁用白消安。

小结

用毒理学领域的一句名言：“抛开剂量谈毒性都是耍流氓”。白消安虽然是国际公认的一级致癌物，但只有在长期、大量应用时，才可能有致癌性，其致癌结果也是因人而异（个体差异性）的。

况且，对于需要服用该药的病友来说，其治疗作用远远大于它的致癌作用，所以，大家不必因噎废食、讳疾忌医。在医生的指导下，严格掌握药物的适应症及注意事项，权衡利弊后遵医嘱服用，不必盲目担忧，但也杜绝盲目滥用！

参考文献：
[1] McCune JS，Holmberg LA. Busulfan in hematopoietic stem cell transplant setting[J]. DrugMetab Toxicol,2009;5:957-969.
[2] 消志坚等，真性红细胞增多症诊断与治疗中国指南（2022年版）[J]中华血液病学杂志，2022,07（43）：537-541.
[2]黄菁菁，陈冰，杨婉花谷胱甘肽转移酶基因多态性对白消安体内代谢的影响[J]中国临床药理学杂志,2012,28(11):869-871.