科普时间 | MPN背后的免疫细胞暗战——免疫系统稳态失衡

骨髓增殖性肿瘤（MPN）是一类起源于造血干细胞的恶性克隆性疾病^[1]。随着研究的深入，免疫细胞在MPN疾病发生、发展及进展中的关键作用逐渐浮出水面。让我们一起深入探讨免疫细胞与MPN之间的关系，共同解析不同免疫细胞种类在MPN中的作用机制及变化吧~

图源：摄图网

免疫稳态失衡进一步促进MPN恶性发展

MPN是骨髓中一种或多种髓系细胞的异常过度增殖，伴有外周血液中白细胞、红细胞、血小板等成分的显著增加。作为一种炎症性病症，MPN的致病机制涉及炎性细胞的异常扩增和炎症通路的激活，导致外周循环中炎性因子的异常高水平，进而形成了有害的炎性骨髓微环境。

MPN患者的免疫稳态失衡是近年来关注和研究的热点，它表现为对异常细胞的识别减弱、特异性杀伤能力降低以及肿瘤细胞的免疫逃逸增加。这些免疫异常不仅促进了MPN的发生，还加速了其向更严重的疾病阶段（如骨髓纤维化和白血病转化）的进展^[2-3]。

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多种免疫细胞异常危害严重

免疫细胞种类繁多，在MPN的病理过程中，多种免疫细胞均有所涉及，并表现出不同的功能^[4]。

三种固有免疫细胞

●巨噬细胞双重作用诱导骨髓纤维化：巨噬细胞在MPN中表现出双重作用。M1型巨噬细胞通过产生肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1（IL-1）等细胞因子，诱导骨髓纤维化的发生。而过度激活的M2型巨噬细胞则通过持续产生TGF-β等生长因子，促进肌成纤维细胞增殖，导致细胞外基质沉积，进一步加剧骨髓纤维化的进展。

●树突状细胞（DCs）削弱免疫监视：作为特化的抗原提呈细胞，DCs在MPN患者中的数量和功能均有所下降。研究显示，MPN患者的DCs数量减少，且单核细胞分化为DCs的功能存在缺陷，这导致了对异常抗原的呈递能力减弱，进而影响了T细胞的正常启动和激活，进一步削弱了肿瘤免疫监视。

●自然杀伤细胞（NK细胞）促进了免疫逃逸：NK细胞是固有免疫系统中的重要组成部分，具有直接杀伤肿瘤细胞的功能。然而，在MPN患者中，NK细胞的数量减少，导致其对肿瘤细胞的直接杀伤能力降低，促进了异常克隆细胞的逃逸和增殖。

两种适应性免疫细胞

●B淋巴细胞异常促进MPN进展：B淋巴细胞通过产生抗体、分泌细胞因子及抗原呈递等方式参与免疫反应。在MPN中，B淋巴细胞的研究相对较少，但已有研究表明，B淋巴细胞在MPN患者中存在异常，包括参与免疫反应的细胞数量减少、产生炎性因子的细胞数量增加，以及通过过表达PD-L1等抑制分子产生免疫逃逸，从而推动MPN疾病的进展。

●T淋巴细胞识别能力下降促进恶性增殖：T淋巴细胞是特异性免疫细胞的核心组成部分，包括辅助T细胞（Th细胞）、调节性T细胞（Treg细胞）等多个亚群。在MPN中，不同T细胞亚群的表型和功能均发生了显著变化。例如，CALR突变患者中Th1显著降低，而JAK2V617F突变患者中Th17明显减少。MPN患者T细胞因亚群比例异常，导致它们对异常突变细胞的识别能力下降。这一状况加剧了通过PD-1途径介导的免疫逃逸现象，进而削弱了T细胞对肿瘤细胞的杀伤效能，促进了MPN恶性克隆细胞的进一步优势增殖。

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MPN免疫细胞具有三大致病机制

免疫细胞在MPN中的作用机制复杂多样，主要涉及以下几个方面^[4]：

●免疫监视减弱：MPN患者中的DCs等抗原提呈细胞功能受损，导致对异常抗原的呈递能力下降，进而影响了T细胞的正常启动和激活，削弱了肿瘤免疫监视。

●免疫逃逸增加：MPN细胞通过表达PD-L1等抑制分子，与T细胞上的PD-1结合，抑制了T细胞的活化、代谢活性和细胞周期进程，从而实现了免疫逃逸。

●细胞因子网络失衡：MPN患者体内多种细胞因子（如TNF-α、IL-1、TGF-β等）的分泌失衡，进一步加剧了免疫系统的失调和疾病进展。

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免疫细胞在MPN疾病进展中扮演了复杂而关键的角色。MPN患者的免疫系统常表现为失调状态，多种免疫细胞的数量和功能均发生显著变化。这些变化不仅削弱了免疫系统的监视和杀伤功能，免疫逃逸和细胞因子的分泌失衡，还加剧了免疫系统失调，促进了MPN的恶性进展。

参考文献：

[1]Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia[J]. Blood,2016,127(20):2391-2405.DOI: 10.1182/blood-2016-03-643544.

[2]Yogarajah M, Tefferi A. Leukemic transformation in myeloproliferative neoplasms: a literature review on risk, characteristics, and outcome[J]. Mayo Clin Proc, 2017,92(7):1118-1128.DOI: 10.1016/j.mayocp.2017.05.010.

[3]Tefferi A, Guglielmelli P, Larson DR, et al. Long-term survival and blast transformation in molecularly annotated essential thrombocythemia, polycythemia vera, and myelofibrosis[J]. Blood, 2014, 124(16):2507-2513;quiz 2615.DOI: 10.1182/blood-2014-05-579136.

[4]杜晨霄,向光朋,白洁. 免疫细胞在骨髓增殖性肿瘤疾病进展中的作用研究进展[J]. 中华医学杂志,2023,103:(45)：3701-3704.DOI:10.3760/cma.j.cn112137-20231007-00652

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