科普时间 | 神秘的ASXL1基因突变，MPN患者你该知道这些

随着二代测序（NGS）技术的应用，研究者发现，骨髓增殖性肿瘤（MPN）患者中最常见的是JAK2V617F突变，其次是CALR和MPL突变，并且还发现伴随其他非驱动体细胞突变。在JAK2V617F阳性MPN中，>80%的原发性骨髓纤维化（PMF）和约30%的真性红细胞增多症（PV）/原发性血小板增多症（ET）患者存在至少1个非驱动体细胞突变基因，而这些基因突变是影响MPN异质性的重要因素之一，可改变疾病表型并增加疾病转化风险^[1]。

ASXL1是常见的非驱动体细胞突变基因之一，ASXL1和其他体细胞基因的共突变（指一个染色体上发生两个或多个突变）与年龄相关的炎症、血管并发症、血液肿瘤关系密切。同时，ASXL1突变还在多种髓系肿瘤中广泛发生并产生重要影响^[2]。

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图源：摄图网

ASXL1突变对MPN有这些影响！^[2]

1.影响MPN患者的血细胞计数

MPN患者携带ASXL1突变，尤其是同时有其他基因共突变时，白细胞计数较未突变升高，更易发生贫血。

2.影响MPN患者的并发症

●动脉粥样硬化：ASXL1是不确定潜能的克隆性造血（CHIP）突变（DNMT3A、TET2、ASXL1和JAK2突变等）的标志突变基因之一。CHIP突变与MPN患者发生心血管疾病有关，如该突变可增加冠状动脉粥样硬化发生风险，导致冠心病等。

●出血/血栓形成：ASXL1、TET2和DNMT3A突变，特别是TET2突变，可能是PV患者发生血栓形成的独立危险因素，目前其在ET和PMF中的预测价值尚未明确；JAK2V617F和ASXL1突变与出血风险增加显著相关，但其引起相关出血的可能机制，尚待进一步研究。

3.影响MPN患者的治疗反应

MPN患者的治疗主要包括降细胞治疗和预防血管并发症。降细胞治疗主要为干扰素、羟基脲、芦可替尼、JAK2抑制剂和骨髓移植。有研究发现，具有ASXL1、SRSF2、EZH2和IDH1/2等基因突变高风险的MPN患者对干扰素反应较差，即使接受异基因造血干细胞移植治疗也无法改变其移植后的总体生存率或无复发生存率。

4.影响MPN患者的预后

ASXL1突变可以影响MPN患者的预后，ASXL1突变类型有多种^[¹^]，例如ASXL1Glu635ArgfsX15、ASXL1Gly646TrpfsX12、ASXL1Ala640GlyfsX14、ASXL1Gly790TrpfsX10、ASXL1Gln1063X以及ASXL1G646Wfs*12。这些突变均提示患者预后不良，其中携带ASXL1G646Wfs*12者预后更差。

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ASXL1突变出现时，要重视！

在MPN加速期和原始细胞过多时，ASXL1突变在JAK2、CALR、MPL突变三阴患者中多见；发生白血病转化时，PMF患者ASXL1突变率明显增高（66.7%），而PV、ET或继发性骨髓纤维化（SMF)患者仅为13.6%，这表明 ASXL1 突变与MPN患者的白血病转化有关，需要尤为重视^[2]。

不同MPN亚型患者的预后评价系统侧重不同，对于PV和ET患者主要关注血栓风险和总生存率，而对骨髓纤维化（MF)患者则更加关注白血病转化和生存风险。ASXL1突变作为预后不良指标已被纳入接受干细胞移植后MF患者的综合临床分子移植评分系统（MTSS）及PMF患者的遗传预后评分系统移植（GIPSS）等多项评分系统。目前，ASXL1突变作为MPN的高突变之一，其临床应用价值逐渐受到重视。

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ASXL1是MPN病驱动基因（JAK2、CALR和MPL）突变以外的常见非驱动体细胞突变基因。随着NGS等技术的不断发展和基因变异研究的逐渐深入，ASXL1突变在MPN患者中的诊断、风险分层、预后评估及靶向治疗选择等方面的研究有望在未来取得更多进展。

参考文献：

[1]刘海霞,王宏伟,覃艳红,等. 骨髓增生异常综合征ASXL1基因突变的研究[J]. 白血病·淋巴瘤,2017,26(9)：513-518.DOI:10.3760/cma.j.issn.1009-9921.2017.09.001

[2]白贝贝,陈翔宇,陈烨. ASXL1突变在骨髓增殖性肿瘤中的研究现状[J]. 国际输血及血液学杂志,2022,45(06)：476-481.DOI:10.3760/cma.j.cn511693-20220701-00105

[3]Oppliger Leibundgut E, Haubitz M, Burington B, et al. Dynamics of mutations in patients with essential thrombocythemia treated with imetelstat[J]. Haematologica. 2021 Sep 1;106(9):2397-2404. doi: 10.3324/haematol.2020.252817.

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