骨髓增殖性肿瘤（MPN）是一组以骨髓一系或多系髓细胞增殖为特征的克隆性造血干细胞疾病。MPN驱动基因（JAK2、MPL、CALR）基因突变，均可激活JAK-STAT信号通路，上调MPN患者的炎症因子表达水平，形成炎症微环境，并促进克隆细胞不断增殖，导致白血病转化、生存期缩短，预后相对较差[1]。
炎症与MPN之间到底有怎么错综复杂的关系，本文将详细解析，我们一起往下看吧~
MPN患者体内的炎症因子恶性克隆、JAK/STAT及核因子-κB信号通路之间形成的反馈环路，会加剧炎症反应，导致炎症微环境的进一步扩大，导致患者继发其他肿瘤的风险升高。炎症与MPN恶性克隆二者之间存在两种促进肿瘤形成的途径[2]：
②JAK2、MPL和CALR等驱动基因突变导致炎症微环境形成的内源性途径。
图：MPN炎症微环境形成
炎症因子还会通过正反馈增强信号通路的活化，使炎症反应进一步扩大，促进MPN恶性克隆细胞不断增殖并获得新的突变，进而促进疾病进展，导致ET和PV向MF和AL转化。
MPN驱动炎症因子产生易导致血栓发生
MPN患者血栓事件包括动脉血栓和静脉血栓形成，是其致死、致残的重要原因，而炎症因子与MPN患者的血栓形成机制密切相关[1]。
图：驱动炎症因子生成易导致血栓
克隆细胞的异常增殖、炎症因子、内皮细胞的活化等多种因素，均可促进MPN患者的血栓形成：
●高水平的超敏反应蛋白（hs-CRP）和低水平的正五聚蛋白（PTX）-3与血栓形成风险增加相关，PTX3缺乏能够促进血管炎症和动脉粥样硬化的发生发展。
●高水平的hs-CRP和PTX-3可能反映MPN患者JAK2V617F等位基因负荷较高。
●IL-12可能有助于对PV患者的血管并发症发生风险进行分层。
MPN患者通常合并疲劳、皮肤瘙痒、盗汗、骨痛、发热、体重下降、脾区疼痛等体质性症状，严重降低患者的生活质量。有研究发现：血浆IL-6、IL-8水平较高者的体质症状会显著加重。
JAK抑制剂芦可替尼能够抑制有效抑制JAK/STAT信号通路的活性。有研究显示，MF患者接受芦可替尼治疗后，血浆炎症因子IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子（TNF-α）、趋化因子MIP-1B，以及IL-1受体α水平均有不同程度的下降，其中体质症状评分降低>50%的患者以上5种炎症因子的降低倍数显著高于体质症状评分降低<50%的患者[3]。
MPN患者的体质性症状可能部分由炎症因子介导，降低炎症因子的水平可能有助于改善MPN患者的体质性症状，提高其生活质量。
图源：摄图网
①不同的炎症因子与不同MPN患者的预后相关，这点有望用于评估NPN患者疾病转化的风险。
●高水平IL-8、IL-6、IL-2受体、IL-12、IL-15和γ干扰素诱导蛋白，提示患者总体生存期（OS）较短。
●血清可溶性SIL-2R水平>7.2ng/mL的患者，与炎症因子水平偏低者相比，OS期缩短，高水平SIL-2R提示患者OS较差。
●hs-CRP水平>7mg/L的患者转化为AL的比例，显著高于hs-CRP水平<7mg/L组患者。
●IL-8是一种强效趋化因子，能够促进肿瘤细胞的存活和增殖、血管生成，参与调节肿瘤微环境。患者血浆IL-8水平升高与其无白血病生存（LFS）期较短相关。
●血清中较高水平的生长调节致癌基因（GRO），提示ET患者向MF转化的风险较高。
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①MPN传统抗炎治疗方式：以糖皮质激素为主，辅以沙利度胺或来那度胺等免疫调节剂[4]。
但需要注意的是，沙利度胺单药能够改善MF患者的贫血、血小板减少和脾大等症状，但同时也伴发嗜睡、疲劳、水肿、便秘神经系统症状等不良反应。而小剂量沙利度胺联合泼尼松治疗MPN，即能达到沙利度胺单药治疗的疗效，还能降低不良反应发生率。
②MPN新型抗炎治疗方式：以炎性微环境形成的信号通路为靶点的药物。
●JAK抑制剂：芦可替尼能改善MF患者的体质性症状、缩小脾体积，提高患者的生活质量；MF患者应用芦可替尼后第1个月，其多种血浆炎症因子水平降低，但是长期应用芦可替尼并不能使其血浆炎症因子降至正常参考值范围。
●BET抑制剂：在核因子-κB驱动的MPN相关炎症中可发挥重要作用，对MPL W515L过度表达的MF小鼠模型单独采用BET抑制剂或联合JAK抑制剂，均可减轻其GFP+MPL W515L突变的细胞比例，并逆转MF。
图源：摄图网
炎症是MPN发生、发展的主要驱动因素之一。正成为研究者和临床医生关注的焦点，也为MPN的精准治疗带来了新的曙光。关于炎症，您有什么想法与见解，欢迎评论区留言，一起讨论~
[1]闫怡汝,肖志坚.炎症与骨髓增殖性肿瘤的研究现状[J].国际输血及血液学杂志, 2022, 45(3):7.DOI:10.3760/cma.j.cn511693-20201019-00229.
[2]Jayaraman MV, Khalessi AA, Kluck BW, et al. Multisociety Consensus Quality Improvement Revised Consensus Statement for Endovascular Therapy of Acute Ischemic Stroke. Int J Stroke. 2018 Aug;13(6):612-632. doi: 10.1177/1747493018778713.
[3]Verstovsek S,Kantarjian H, Mesa RA, et al. Safety andefficacy of INCB018424,aJAK1 and JAK2 inhibitor, inmyelofibrosis[J]. N Engl JMed,2010，363(12):1117-1127.DOI:10.1056/NEJMoa1002028
[4]Abgrall JF, Guibaud I, Bastie JN, et al. Thalidomide versusplacebo in myeloid metaplasia with myelofibrosis:prospective,randomized,double-blind,multicenter study[J].Haematologica,2006,91(8):1027-1032.
