认识疾病 | 重视防治MPN向纤维化/白血病转化，才能有效延长生存期

MPN，即骨髓增殖性肿瘤，其病程复杂多变，令人担忧的是，部分患者可能面临向更严重阶段转化的风险。MPN继发的急性髓系白血病（sAML）患者预后极差，中位生存期仅3.9至9.4个月^[1]。 防治MPN向继发骨髓纤维化（sMF）和sAML转化能够有效延长MPN患者的生存期。今天，让我们一同走近sMF/sAML。

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认识MPN患者发生sMF/sAML的机制是防治疾病进展的基石

费城染色体阴性的骨髓增殖性肿瘤（MPN）包括三种疾病：真性红细胞增多症（PV）、原发性血小板增多症（ET）和原发性骨髓纤维化（PMF），但它们可能进展为sMF和sAML。这些患者中，7%至17%会发展为sMF，其中约40%的PMF和sMF患者会进一步恶化为sAML。这严重影响了MPN患者的生存率。认识MPN患者发生sMF/sAML的机制是防治疾病进展的基石。

sMF患者骨髓中网状蛋白和胶原纤维化的沉积与多种机制有关，其中炎性细胞因子与MPN疾病进展的关系近几年来成为新的研究热点。下图为炎症因子造成骨髓纤维化的发生机制：

图1：炎症因子造成骨髓纤维化的发生机制

目前关于sAML的机制大多围绕在疾病进展过程中获得了新的突变或者染色体异常。sMF/sAML疾病进展的机制至少应关注以下几个方面^[2]：

1、获得性高风险突变（HRM）促进恶性克隆的增殖，这些突变通常不是遗传自父母，而是在个体生长发育过程中或受到环境因素影响后发生的。

2、MPN患者体内的炎性因子等对造血微环境的不良作用促进骨髓纤维化的发生。

3、免疫逃逸在MPN发生发展过程中发挥助力作用，使MPN恶性克隆获得增殖优势。

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聚焦炎症调控、精准靶向是提高MPN患者sMF/sAML疗效的重要举措

炎症是MPN疾病进程的主要驱动因素之一，它通过JAK/STAT、NF-κB及HIF-1α等信号通路的持续激活，引发大量炎性因子的释放，形成正反馈循环，不断扩大炎症微环境。这一过程不仅促进了恶性克隆细胞的扩增，还诱导了新突变的产生，加速了sMF和sAML的转化。有学者将MPN向sMF和sAML转化称为“人类肿瘤发展的炎症模型”^[3]。因此，高度重视并有效管理MPN患者的炎症反应，是提升患者治疗效果、改善预后的重要策略。

在MPN的治疗中，靶向治疗JAK/STAT、NF-κB、HIF-1α等信号通路，不仅能够有效缓解症状，还能显著延缓疾病进展，提高患者生活质量。下面是各种靶向抑制剂的总结^[2]：

●芦可替尼：作为首个获批的JAK2抑制剂，芦可替尼通过抑制JAK1和JAK2，有效阻断细胞因子和生长因子信号，显著改善MPN患者的体质性症状如乏力、盗汗、脾大等，并提高生存率，无论患者是否携带JAK2 V617F突变。

●菲卓替尼（Fedratinib）：第二个获FDA批准的JAK2抑制剂，通过抑制STAT3磷酸化，进一步缩小脾脏体积，减轻症状负荷，特别适用于芦可替尼耐药或不耐受的患者，展示了良好的临床效益。

●Gli1抑制剂：显著抑制JAK2 V617F突变小鼠模型的SATA5磷酸化水平，减轻骨髓纤维化程度，预示着Gli1可能成为MPN疾病进展治疗的新靶点。

●BET抑制剂：降低促炎细胞因子水平、减轻脾脏重量和网状纤维化程度、提高生存率的潜力，为MPN治疗提供了新的研究方向。

●AURKA抑制剂：通过促进巨核细胞分化、降低TGF-β水平，有效减轻MPL W515L小鼠的骨髓纤维化程度，展示了针对特定MPN亚型的靶向治疗效果。

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MPN，这一曾经让人谈之色变的疾病，如今正随着科学技术的进步而逐渐揭开其神秘的面纱。尽管MPN向sMF和sAML转化后，生存率低，但通过认识MPN患者发生sMF/sAML的机制，早期重视并控制炎症反应，运用新型抑制剂进行靶向精准治疗，我们有理由相信，MPN患者的疗效与生存率将得到显著提升，MPN患者的生命也将焕发新生。

参考文献：

[1] Andriani A, Montanaro M, Voso MT, et al. Azacytidine for the treatment of retrospective analysis from the Gruppo Laziale for the study of Ph‑negative MPN[J]. Leuk Res, 2015, 39(8):801‑804. DOI: 10.1016/j.leukres.2015.03.001.

[2] 白洁,张宇卉,邵宗鸿. 骨髓增殖性肿瘤疾病进展研究现状和面临的挑战[J]. 中华医学杂志,2023,103(45)：3603-3607.DOI:10.3760/cma.j.cn112137-20231007-00649

[3] Alvarez‑Larrán A, Senín A, Fernández‑Rodríguez C, et al.Impact of genotype on leukaemic transformation in polycythaemia vera and essential thrombocythaemia[J]. Br J Haematol, 2017, 178(5): 764‑771. DOI: 10.1111/bjh.14762.。

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