怎么治疗进展期MPN

怎么治疗进展期MPN

经典费城染色体阴性骨髓增殖性肿瘤（Ph-MPNs）包括原发性血小板增多（ET）、真性红细胞增多（PV）和原发性骨髓纤维化（PMF)，是一组异种造血干细胞恶性克隆性疾病。骨髓纤维化(MF)和急性髓系白血病（AML）转化是MPN重要的并发症。进展为骨髓纤维化后的MPN，将会有近40%发生疾病加速进而转化为AML，即：进展期MPN。

PV、ET或PMF患者外周血或骨髓中的原始细胞占10%-19%定义为MPN加速期（MPN-AP）。外周血或骨髓中原始细胞≥20%定义为MPN急变期（MPN-BP）。从Ph-MPNs演变而来的AML与原发的AML之间存在显著的临床和生物学差异，因此更加难治，预后更差，中位生存仅为2.6个月。由于MPN的中位发病年龄为50-60岁，所以，这部分进展期的MPN多为大于60岁的老年患者，其接受强化了的体能条件有限。即使应用常规的化疗，这些患者的中位生存也仅为3.9个月，治疗相关死亡率高达35%。JAK2抑制剂芦可替尼，是一种激酶抑制剂, 抑制Janus相关激酶(JAKs)JAK1和JAK2介导对造血和免疫功能重要的若干细胞因子和生长因子信号。芦可替尼可以有效的改善患者的体质性症状，如乏力、盗汗、脾大等症状。MPN患者无论是否携带JAK2V617F突变，都能从芦可替尼获得临床意义上的益处，包括提高生存率。来自梅奥中心的研究结果说明了芦可替尼联合包括去甲基化治疗、小剂量化疗均能够使MPN患者生存期延长，并改善生活质量。

近年来，癌症的免疫治疗获得了最重要科学突破的榜首。其中最重要的治疗方法之一就是程序性死亡因子1(programmed death-1 receptor, PD-1)抑制剂。这种方法利用T细胞来对抗肿瘤。研究显示，从JAK2V617F阳性骨髓增生性肿瘤(MPNs)患者分离的原代细胞中PD-L1表达较高，PD-1的抑制可以延长小鼠MPN模型的存活时间，提示PD-1抑制剂的免疫调节方法可以靶向JAK2V617F阳性MPN。在美国MD安德森癌症中心开展的PD-1抑制剂联合去甲基化药物阿扎胞苷治疗AML的临床试验中，复发难治的AML患者中，与单用阿扎胞苷的患者相比，接受PD-1抑制剂和阿扎胞苷联合用药的患者其ORR可达66%，OS明显增加。这一结果提示，PD-1抑制剂联合去甲基化药物可能成为难治、高危AML的新的治疗手段并可能推广到进展期的MPN。造血干细胞移植是治愈进展期MPN的唯一方法，但是，对于高龄的进展期MPN，同胞患者异基因造血干细胞移植的供者寥寥无几。老年的进展期MPN患者基本没有体能承受半相合异基因造血干细胞移植。脐血移植作为造血干细胞移植的方法之一，有其独特的优势：该方法具有较高GVL效应，较低的移植后原发病复发率，较低的GVHD发生率。合理应用脐血移植，可以提高移植后患者生存质量，使治愈恶性血液病成为可能。研究显示，脐血输注用于治疗AML，其OS为69.7%，持续CR率为63.3%。脐血移植是对这部分患者的不二之选。

自2018年起，天津医科大学第二医院已经陆续开展了上述多项对于进展期难治的MPN患者的治疗方案。其中芦可替尼联合地西他滨、PD1抑制剂为基础的方案治疗进展期的MPN，中位生存时间大于18个月，较国外资料明显延长。2020开始，我们中心对这部分进展期MPN患者，在取得一定程度的缓解后，进行了桥接脐血微移植，结果非常惊人，取得了意想不到的好疗效，缓解率高达70%以上，造血恢复时间明显缩短。尤其在二重肿瘤的患者中，取得了较好的成就。目前正在进行多中心临床研究。这些治疗方的应用，给进展期MPN带来了新生的曙光，可能成为MPN-AP/BP患者更加有前景的治疗手段。总之，已经发生AML转化的进展期、老年MPN患者，是髓系肿瘤治疗，最大的国际性难点。诊断早期对患者进行形态学、免疫学、遗传学、分子生物学和二代测序，确定危险分组。对高危组患者及早采取芦可替尼等积极治疗。规范地，定期监测疾病变化，以进行适当的疾病进展风险评估。对于已经发生AML转化的进展期MPN患者，采取个体化的合理治疗，是延长这部分MPN患者生存的重中之重！