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前沿速递 | 凶险的三阴性MPN 你了解多少？

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BCR::ABL1阴性骨髓增殖性肿瘤（MPN）是一组造血干细胞的异质性疾病，以JAK/STAT信号通路的激活为特征，可转化为骨髓纤维化（MF）和急性髓系白血病（AML），主要包含真性红细胞增多症（PV）、原发性血小板增多症（ET）和原发性骨髓纤维化（PMF）3种亚型[1]。
除了血常规及特征性的骨髓病理表现之外，MPN诊断的主要标准之一是驱动基因JAK2、MPL或CALR的突变状态。约90%的MPN患者可检测到上述3种驱动基因突变，余下约10%的MPN患者被称为“三阴性”，无法检测到任何已知的驱动基因突变[2]。医学文献中针对三阴性患者的研究较少，本文为大家带来三阴性骨髓纤维化患者关于疾病特征、治疗反应及报告结果的文献[3]，以期获得更多关于三阴性患者的关注！
前沿速递 | 凶险的三阴性MPN 你了解多少？
图源：《Clin Lymphoma Myeloma Leuk》期刊官网1. 研究纳入对象及标准

研究人员纳入了2003年至2021年间在美国佛罗里达州莫菲特癌症中心就诊的626名发生骨髓纤维化（包括PMF患者和发生骨髓纤维化的PV/ET患者）的患者，依据是否存在JAK2、MPL和CALR任一驱动基因突变分为三阴性组（TN-MF）与非三阴性组（Non-TN-MF）。

2. 研究方法

评估基线人口统计学、实验室检查及临床症状、分子生物学特征，采用Kaplan-Meier法测定总生存期（OS）和无白血病生存期（LFS）。

3. 研究结果

疾病特征

①人口统计学

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纳入的626名患者中，三阴性MF患者38名（6.1%），年龄范围19~86岁，男性占比57.9%，其中包含32例PMF、6例继发型ET；非三阴性MF患者588名（93.9%），年龄范围19~94岁，男性占比58.8%，其中包含374例PMF、100例继发型PV、100例继发型ET。

②实验室检查数据及临床症状

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三阴性相较非三阴性患者的基线数据，呈现出较低的血红蛋白均值（10.1d/dl vs 11.1d/dl，p=0.009）和血小板均值（225×109/L vs 364×109/L，p=0.004）。两组患者在是否存在输血依赖、是否存在体质症状或是否存在脾肿大方面的差异没有统计学意义。
血小板减少在三阴性患者中更为常见（28.9% vs 12.2%，p=0.003）。基线时三阴性患者促红细胞生成素（EPO）滴度升高（88.9% vs 56.8%，p=0.007）。基线乳酸脱氢酶（LDH）滴度升高在三阴性患者中较不常见（78% vs 91%，p=0.009）。在三阴性患者的队列中，基线骨髓前体细胞占比（p<0.001）较低。
③ 分子生物学
涉及SRSF2、SETBP1、IDH2、CBL和GNAS的突变在三阴性患者中显著增加。两者相比，U2AF1突变在非三阴性患者中更常见，分别为11.2% vs 0%（p=0.032）。
预后分析
①预后评估
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三阴性患者与非三阴性患者相比，在动态国际预后积分系统（DIPSS+）、遗传学驱动预后评分系统（GIPSS）中表现出中危2及以上的风险，分别为65.8% vs 58.1%（p=0.034）和62.5% vs 47.1%（p=0.001），这表明三阴性患者相较非三阴患者表现出更高的疾病风险。
②急性髓系白血病（AML）的转化率及无白血病生存期（LFS）
三阴性患者向急性髓系白血病（AML）的转化率为10.5%，非三阴性患者向急性髓系白血病（AML）的转化率为8.7%，两者的差异不具有统计学意义。基因突变CALR的中位无白血病生存期为65.2个月、JAK2为21.9个月、MPL为16.9个月；三阴性患者为34.1个月，该差异不具有统计学意义。
 
③治疗反应
三阴性患者相较非三阴性患者对芦可替尼的反应更少（46.2% vs 63.4%），反应持续时间更短（8.0个月vs 12.5个月），但尚未达到统计学显著性（p值分别为0.21、0.5）。
④中位生存期前沿速递 | 凶险的三阴性MPN 你了解多少？整体人群的中位生存期（mos）为82.5个月（95%CI 69.4-95.5）。三阴性患者中位生存期较短，为37.4个月（95%CI 19.2-55.5），而非三阴性患者的中位生存期为85.7个月（95%CI 74.6-96.85，p=0.009）。

结论

本研究证实了三阴性患者相较于非三阴性患者在疾病特征、报告结果及预后反应中存在一定差异。虽然缺乏经典的驱动突变，但三阴性患者体内经常包含影响剪接、表观遗传修饰和信号传导的突变，这些突变可能驱动产生不良的临床症状，并可能进一步导致一定程度JAK抑制反应。
在本文中，三阴性患者较非三阴性患者表现出更高的疾病风险、更低的中位生存期。但由于对三阴性患者的研究文献较少，进一篇研究内容仅供参考。期望未来会有更多学者关注这一群体，为更多三阴性患者提供理论支持！
参考文献[1] 中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组, 中华医学会病理学分会, BCR::ABL1阴性骨髓增殖性肿瘤病理诊断中国专家共识（2023版）专家编写组. BCR::ABL1阴性骨髓增殖性肿瘤病理诊断中国专家共识（2023版）[J]. 中华病理学杂志, 2023, 52(9): 891-901.[2] Tharakan S, Mascarenhas J, Tremblay D. Understanding triple negative myeloproliferative neoplasms: pathogenesis, clinical features, and management. Leuk Lymphoma. 2024;65(2):158-167. doi:10.1080/10428194.2023.2277674

[3] Aguirre LE, Jain A, Ball S, et al. Triple-Negative Myelofibrosis: Disease Features, Response to Treatment and Outcomes. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. Published online March 11, 2024. doi:10.1016/j.clml.2024.03.001

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骨髓纤维化(MF)是一种慢性骨髓增殖性肿瘤,以贫血、脾大、全身症状等为特征,其生存期比多种血液肿瘤性疾病还要短。
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